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Diluir plasma sanguíneo rejuvenesce tecido e reverte envelhecimento em camundongos
Um novo estudo revela que a substituição de metade do plasma sanguíneo por uma mistura de soro fisiológico e albumina reverte os sinais de envelhecimento e rejuvenesce o tecido muscular, cerebral e hepático em camundongos velhos.
Por Universidade da California, Berkeley - 15/06/2020

Domínio público

Em 2005, pesquisadores da Universidade da Califórnia, Berkeley, fizeram a surpreendente descoberta de que criar gêmeos siameses de camundongos jovens e velhos - de modo que compartilhem sangue e órgãos - pode rejuvenescer os tecidos e reverter os sinais de envelhecimento nos camundongos velhos. A descoberta provocou uma enxurrada de pesquisas sobre se o sangue de um jovem poderia conter proteínas ou moléculas especiais que poderiam servir como uma "fonte de juventude" para ratos e humanos.

Mas um novo estudo da mesma equipe mostra que efeitos semelhantes de reversão de idade podem ser alcançados simplesmente diluindo o plasma sanguíneo de ratos velhos - não é necessário sangue jovem.

No estudo, a equipe descobriu que a substituição de metade do plasma sanguíneo de ratos velhos por uma mistura de soro fisiológico e albumina - onde a albumina simplesmente substitui a proteína perdida quando o plasma sanguíneo original foi removido - tem o mesmo rejuvenescimento mais forte efeitos no cérebro, fígado e músculos do que emparelhar com ratos jovens ou com troca sanguínea jovem. A realização do mesmo procedimento em camundongos jovens não teve efeitos prejudiciais à saúde.

Essa descoberta muda o modelo dominante de rejuvenescimento para longe do sangue jovem e para os benefícios da remoção de fatores elevados à idade e potencialmente prejudiciais no sangue antigo.

"Existem duas interpretações principais de nossos experimentos originais: o primeiro é que, nos experimentos de união de camundongos, o rejuvenescimento foi causado por sangue jovem e proteínas ou fatores jovens que diminuem com o envelhecimento, mas uma alternativa igualmente possível é que, com a idade, você tem uma elevação de certas proteínas no sangue que se tornam prejudiciais, e elas foram removidas ou neutralizadas pelos jovens parceiros ", disse Irina Conboy, professora de bioengenharia da UC Berkeley, que é a primeira autora do artigo de junção com mouse de 2005 e autor sênior do novo estudo. "Como mostra nossa ciência, a segunda interpretação é correta. Sangue jovem ou fatores não são necessários para o efeito rejuvenescedor; a diluição do sangue antigo é suficiente".

"Algumas dessas proteínas são de particular interesse e, no futuro, podemos vê-las como candidatas terapêuticas e medicamentosas adicionais", disse Conboy. "Mas eu alertaria contra as balas de prata. É muito improvável que o envelhecimento possa ser revertido por mudanças em qualquer proteína. Em nosso experimento, descobrimos que podemos executar um procedimento que é relativamente simples e aprovado pela FDA, mas, simultaneamente, mudou níveis de várias proteínas na direção certa ".


Em humanos, a composição do plasma sanguíneo pode ser alterada em um procedimento clínico chamado troca terapêutica plasmática, ou plasmaférese, atualmente aprovada pelo FDA nos EUA para o tratamento de uma variedade de doenças autoimunes. Atualmente, a equipe de pesquisa está finalizando os ensaios clínicos para determinar se uma troca plasmática modificada em humanos pode ser usada para melhorar a saúde geral das pessoas idosas e para tratar doenças associadas à idade que incluem perda de massa muscular, neuro degeneração, diabetes tipo 2 e desregulação imunológica .

"Acho que levará algum tempo para as pessoas realmente desistirem da ideia de que o plasma jovem contenha moléculas de rejuvenescimento, ou balas de prata, para envelhecer", disse Dobri Kiprov, diretor médico do Apheresis Care Group e co-autor do estudo. papel. "Espero que nossos resultados abram as portas para mais pesquisas sobre o uso de trocas de plasma - não apenas para o envelhecimento, mas também para imunomodulação".

O estudo aparece online na revista Aging .

Um botão 'reset' molecular

No início dos anos 2000, Conboy e seu marido e parceiro de pesquisa Michael Conboy, pesquisador sênior e professor do Departamento de Bioengenharia da UC Berkeley e co-autor do novo estudo, tiveram a impressão de que a capacidade do nosso corpo de regenerar tecidos danificados permanece com nos envelhecemos na forma de células-tronco, mas que, de alguma forma, essas células são desativadas por mudanças em nossa bioquímica à medida que envelhecemos.

"Tínhamos a ideia de que o envelhecimento pode ser realmente mais dinâmico do que as pessoas pensam", disse Conboy. "Achamos que isso poderia ser causado por declínios transitórios e muito reversíveis na regeneração, de modo que, mesmo se alguém é muito velho, a capacidade de construir novos tecidos nos órgãos pode ser restaurada para níveis jovens, basicamente substituindo as células e tecidos quebrados por saudáveis, e que essa capacidade é regulada através de produtos químicos específicos que mudam com a idade de maneiras que se tornam contraproducentes ".

Depois que os Conboys publicaram seu trabalho inovador em 2005, mostrando que a criação de gêmeos siameses a partir de camundongos velhos e de ratos jovens reverteu muitos sinais de envelhecimento no camundongo mais velho, muitos pesquisadores aproveitaram a ideia de que proteínas específicas no sangue jovem poderiam ser a chave para o desbloqueio as habilidades de regeneração latente do corpo.

No entanto, no relatório original e em um estudo mais recente, quando o sangue era trocado entre animais jovens e velhos sem se juntar fisicamente a eles, os animais jovens apresentavam sinais de envelhecimento. Esses resultados indicaram que o sangue jovem que circula pelas veias jovens não pode competir com o sangue antigo.

Como resultado, os Conboys buscaram a ideia de que o acúmulo de certas proteínas com a idade é o principal inibidor da manutenção e reparo dos tecidos, e que a diluição dessas proteínas com a troca sanguínea também poderia ser o mecanismo por trás dos resultados originais. Se for verdade, isso sugeriria um caminho alternativo e mais seguro para uma intervenção clínica bem-sucedida: em vez de adicionar proteínas do sangue jovem, o que poderia causar danos ao paciente, a diluição de proteínas com a idade elevada poderia ser terapêutica, além de permitir o aumento de proteínas jovens removendo fatores que poderiam suprimi-las.

Para testar essa hipótese, os Conboys e seus colegas tiveram a ideia de realizar uma troca sanguínea "neutra". Em vez de trocar o sangue de um rato pelo de um animal mais jovem ou mais velho, eles simplesmente diluiriam o plasma sanguíneo trocando parte do plasma sanguíneo do animal por uma solução contendo os ingredientes mais básicos do plasma: solução salina e uma proteína chamada albumina. A albumina incluída na solução simplesmente reabasteceu essa proteína abundante, necessária para a saúde geral do sangue biofísico e bioquímico e foi perdida quando metade do plasma foi removido.

"Pensamos: 'E se tivéssemos um sangue neutro para a idade, um sangue que não era jovem ou não era velho?'", Disse Michael Conboy. "Vamos fazer a troca com isso e ver se ele ainda melhora o animal velho. Isso significaria que, ao diluir as coisas ruins no sangue antigo, ele melhoraria o animal. E se o animal jovem piorasse, então isso significaria que diluir as coisas boas no animal jovem tornaria o animal pior. "

Depois de descobrir que a troca sanguínea neutra melhorou significativamente a saúde de camundongos velhos, a equipe realizou uma análise proteômica do plasma sanguíneo dos animais para descobrir como as proteínas no sangue mudaram após o procedimento. Os pesquisadores realizaram uma análise semelhante no plasma sanguíneo de humanos submetidos a trocas terapêuticas de plasma.

Eles descobriram que o processo de troca de plasma age quase como um botão de redefinição molecular, diminuindo as concentrações de várias proteínas pró-inflamatórias que se elevam com a idade, permitindo que proteínas mais benéficas, como aquelas que promovem a vascularização, se recuperem em grande número.

"Algumas dessas proteínas são de particular interesse e, no futuro, podemos vê-las como candidatas terapêuticas e medicamentosas adicionais", disse Conboy. "Mas eu alertaria contra as balas de prata. É muito improvável que o envelhecimento possa ser revertido por mudanças em qualquer proteína. Em nosso experimento, descobrimos que podemos executar um procedimento que é relativamente simples e aprovado pela FDA, mas, simultaneamente, mudou níveis de várias proteínas na direção certa ".

A troca plasmática terapêutica em humanos dura cerca de duas a três horas e apresenta efeitos colaterais leves ou nulos, disse Kiprov, que usa o procedimento em sua prática clínica. A equipe de pesquisa está prestes a realizar ensaios clínicos para entender melhor como a troca sanguínea terapêutica pode ser melhor aplicada ao tratamento de doenças humanas do envelhecimento.

Este trabalho foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde sob as doações R56 AG058819, R01 EB023776, R01 HL139605; por um prêmio Open Philanthropy Project; e pelas bolsas do National Institutes of Health T32 e Cooke.

 

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