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Nova luz brilhou no regulador inflamatório da morte celular
A morte celular é uma maneira de o corpo se proteger de doenças, removendo células indesejadas ou perigosas.
Por Walter e Eliza Hall Institute - 19/06/2020


Os pesquisadores do Walter e do Eliza Hall Institute usaram a microscopia de rede de
luz para visualizar as células que morrem por necroptose, uma forma de morte
celular inflamatória. Nesta imagem, o roxo marca as células com membranas
celulares ininterruptas; amarelo mostra membranas celulares rompidas; azul
mostra que a membrana celular se rompeu e marca um núcleo celular degenerado.
Crédito: Walter e Eliza Hall Institute (adaptado de vídeo publicado em Samson et al,
Nature Communications )

Os pesquisadores do Walter e do Eliza Hall Institute fizeram avanços significativos no entendimento da proteína reguladora da morte celular inflamatória MLKL e seu papel na doença.

Em um trio de estudos publicados hoje na revista Nature Communications , a equipe usou imagens avançadas para visualizar as principais etapas da ativação do MLKL, revelando detalhes inéditos sobre como essa proteína conduz uma forma inflamatória de morte celular chamada necroptose. Eles também mostraram pela primeira vez que variantes herdadas de MLKL estão conectadas a uma doença inflamatória humana. Ao examinar as variações de sequência na MLKL humana e comparar a estrutura das proteínas MLKL de diferentes animais, a equipe também forneceu evidências de que a MLKL estava sujeita a pressões evolutivas, potencialmente através de seu papel na proteção contra infecções.

A pesquisa multidisciplinar foi liderada pelo Dr. Andre Samson, Joanne Hildebrand, Dra. Maria Kauppi, Katherine Davies, Professora Associada Edwin Hawkins, Professora Associada Peter Czabotar, Professora Warren Alexander, Professora John Silke e Professora Associada James Murphy.

Entendendo a morte celular inflamatória

A morte celular é uma maneira de o corpo se proteger de doenças, removendo células indesejadas ou perigosas. Em algumas situações - como infecções virais ou bacterianas - as células moribundas desencadeiam a inflamação para proteger as células vizinhas da infecção. Essa forma de morte celular é chamada de 'necroptose' e é fortemente controlada por proteínas específicas dentro das células.

O professor associado James Murphy disse que a proteína MLKL era um importante regulador da necroptose. "Enquanto MLKL e necroptose protegem nosso corpo de infecções, a necroptose excessiva tem sido associada a condições inflamatórias, como doenças inflamatórias intestinais", disse ele. "Nossa equipe de pesquisa adotou várias abordagens complementares para entender melhor como a MLKL funciona - o que poderia melhorar a compreensão e o tratamento de doenças que envolvem necroptose excessiva".

"Nossas descobertas mais recentes, feitas por uma equipe de pesquisa multidisciplinar, proporcionaram um grande avanço no campo da necroptose, acrescentando detalhes substanciais ao nosso entendimento da MLKL. Isso proporcionará um enorme impulso a uma série de pesquisas sobre doenças inflamatórias. Nossa equipe e outros já estão trabalhando para desenvolver novos medicamentos que possam temperar a inflamação causada por MLKL, que esperamos que seja uma nova abordagem para o tratamento de uma série de doenças inflamatórias ",

Murphy

Um estudo, liderado pelo Dr. Andre Samson, utilizou tecnologias avançadas de imagem para observar a proteína MLKL nas células quando submetidas à necroptose. O Dr. Samson disse que isso identificou dois importantes 'pontos de verificação' na necroptose. "Pudemos ver como a MLKL mudou sua localização quando a necroptose ocorreu, aglomerando-se e migrando para diferentes partes da célula à medida que a célula progredia em direção à morte", disse ele.
 
"Curiosamente, pudemos ver a MLKL ativada se reunir nas junções entre as células vizinhas - sugerindo potencialmente uma maneira de uma célula moribunda desencadear necroptose nas células vizinhas, o que poderia ser uma forma de proteção contra infecções".

Papel do MLKL nas doenças inflamatórias

A Dra. Joanne Hildebrand e a Dra. Maria Kauppi examinaram as ligações entre alterações na proteína MLKL e condições inflamatórias. Hildebrand disse que os pesquisadores do Instituto isolaram uma variante do MLKL que causou uma condição inflamatória letal em modelos de laboratório. "Descobrimos que essa forma de MLKL continha uma única mutação em uma região específica da proteína que a tornava hiperativa, desencadeando necroptose e inflamação", disse ela.

"Pesquisando em bancos de dados genômicos, descobrimos que variantes semelhantes no gene MLKL humano são surpreendentemente comuns - cerca de dez por cento dos genomas humanos de todo o mundo carregam formas alteradas do gene MLKL que resultam em uma versão mais facilmente ativada e mais inflamatória do gene MLKL. a proteína.

A equipe especulou que a variante pró-inflamatória da MLKL pode estar associada a doenças inflamatórias. "Examinamos mais de perto os bancos de dados de genomas de pessoas com doenças inflamatórias para entender a prevalência de variantes da MLKL. De fato, pessoas com uma condição autoinflamatória de osteomielite multifocal recorrente crônica (CRMO) tinham muito mais probabilidade de carregar duas cópias de uma variante pró-inflamatória do gene MLKL do que as pessoas sem uma doença inflamatória. É a primeira vez que alterações na MLKL são associadas a uma doença inflamatória humana ", disse o Dr. Hildebrand.

Pressão evolutiva na MLKL

Hildebrand disse que a alta frequência de variantes da MLKL em humanos em todo o mundo sugere que as variantes mais inflamatórias da proteína podem ter oferecido um benefício evolutivo em algum momento da história da humanidade. "Talvez ter uma forma mais inflamatória de MLKL significasse que algumas pessoas poderiam sobreviver a doenças infecciosas melhor do que aquelas que tinham apenas a forma menos facilmente ativada da proteína", disse ela.

Em um artigo separado, Katherine Davies liderou uma pesquisa investigando a estrutura tridimensional do MLKL em diferentes espécies de vertebrados, usando o Síncrotron Australiano e o Centro de Cristalização Colaborativo CSIRO.

O Dr. Davies disse que geralmente quando uma proteína é encontrada em diferentes espécies de vertebrados, as proteínas nas diferentes espécies têm uma estrutura semelhante que foi conservada durante a evolução. "Para nossa surpresa, as estruturas da MLKL eram bastante diferentes entre as diferentes espécies de vertebrados - mesmo entre espécies intimamente relacionadas, como ratos e camundongos. De fato, a MLKL de ratos é tão diferente da MLKL de ratos que a proteína do rato não pode funcionar nas células dos ratos - o que é surpreendente, pois muitas proteínas são intercambiáveis ​​entre essas duas espécies ", afirmou o Dr. Davies.

"Acreditamos que pressões evolutivas, como infecções, podem ter causado mudanças substanciais no MLKL à medida que os vertebrados evoluíram. Animais com formas variantes de MLKL podem ter sido capazes de sobreviver a algumas pressões melhor do que outros animais, levando as alterações no MLKL a se acumularem, muito mais rapidamente do que em muitas outras proteínas.

"Juntamente com os dados para variações humanas na MLKL, isso sugere que a MLKL é fundamental para as células equilibrarem a inflamação benéfica, que protege contra infecções, com a inflamação prejudicial que causa doenças inflamatórias", disse Davies.

Pesquisa de longo prazo gera recompensas

O professor associado James Murphy disse que a pesquisa da equipe começou com o estudo da variante inflamatória da MLKL há mais de 13 anos - numa época em que o papel da MLKL na necroptose não era conhecido.

"Nossas descobertas mais recentes, feitas por uma equipe de pesquisa multidisciplinar, proporcionaram um grande avanço no campo da necroptose, acrescentando detalhes substanciais ao nosso entendimento da MLKL. Isso proporcionará um enorme impulso a uma série de pesquisas sobre doenças inflamatórias. Nossa equipe e outros já estão trabalhando para desenvolver novos medicamentos que possam temperar a inflamação causada por MLKL, que esperamos que seja uma nova abordagem para o tratamento de uma série de doenças inflamatórias ", disse o professor associado Murphy.

 

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