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Nova tecnologia promete revolucionar a nanomedicina
A nova solução prolonga a circulação sanguínea para praticamente qualquer nanomedicina, aumentando sua eficiência terapêutica.
Por Instituto de Física e Tecnologia de Moscou - 16/07/2020


Imagem de cabeçalho. Distraindo macrófagos. Crédito: Daria Sokol / MIPT

Pesquisadores do Instituto de Física e Tecnologia de Moscou e seus colegas do Instituto de Química Biológica Shemyakin-Ovchinnikov e do Instituto de Física Geral Prokhorov da
Academia Russa de Ciências desenvolveram uma tecnologia inovadora para resolver um problema importante que impedia a introdução de novos medicamentos em medicamentos. prática clínica há décadas. A nova solução prolonga a circulação sanguínea para praticamente qualquer nanomedicina, aumentando sua eficiência terapêutica. O estudo dos pesquisadores russos foi publicado na Nature Biomedical Engineering e apresentado na seção News & Views da revista.

O desenvolvimento da química médica desde o final do século 19 levou à transição da medicina tradicional para drogas com fórmulas químicas estritamente definidas. Apesar de ter cerca de 150 anos, esse paradigma ainda está na base da maioria absoluta dos medicamentos modernos. Suas moléculas ativas tendem a desempenhar uma função simples: ativar ou desativar um determinado receptor.

No entanto, desde a década de 1970, muitos laboratórios têm buscado medicamentos de última geração que implementariam várias ações complexas simultaneamente, por exemplo, identificando células cancerígenas por meio de uma série de sinais bioquímicos, sinalizando a localização do tumor para o médico e destruindo subsequentemente todas as doenças malignas. células através de toxinas e aquecimento.

Como uma molécula não pode desempenhar todas essas funções, é necessária uma estrutura supramolecular maior, ou uma nanopartícula. No entanto, apesar da enorme variedade de nanomateriais desenvolvidos até o momento, apenas os mais simples, com funções altamente específicas, entraram na prática clínica. O principal problema no uso de nanopartículas terapêuticas tem a ver com a incrível eficiência do sistema imunológico. Ao longo de milênios, a evolução aperfeiçoou a capacidade do corpo humano de eliminar entidades estranhas nanodimensionadas, de vírus a partículas de fumaça.

Quando administradas em doses razoáveis, a maioria das nanopartículas artificiais são eliminadas da corrente sanguínea pelo sistema imunológico em meros minutos ou até segundos. Isso significa que, por mais sofisticados que sejam os medicamentos, a maioria das doses não terá chance de entrar em contato com o alvo, mas afetará tecidos saudáveis, geralmente de maneira tóxica.

Em seu artigo recente, uma equipe de pesquisadores russos liderada por Maxim Nikitin, chefe do Laboratório de Nanobiotecnologia do MIPT, propôs uma tecnologia universal inovadora que prolonga significativamente a circulação sanguínea e melhora a eficiência terapêutica de diversos nanoagentes sem a necessidade de sua modificação.

A tecnologia explora o fato de que o sistema imunológico elimina continuamente os glóbulos vermelhos "expirados" antigos - cerca de 1% por dia em humanos - da corrente sanguínea. "Nós levantamos a hipótese de que, se intensificássemos levemente esse processo natural, poderíamos enganar o sistema imunológico. Enquanto ele fica ocupado limpando os glóbulos vermelhos, menos atenção é dada à liberação das nanopartículas terapêuticas. Importante, queríamos distrair o sistema imunológico em da maneira mais gentil, idealmente pelos mecanismos inatos do corpo, e não por substâncias artificiais ", disse Maxim Nikitin.
 
A equipe encontrou uma solução elegante, que envolveu a injeção de ratos com anticorpos específicos para células vermelhas do sangue. Essas moléculas formam a base do sistema imunológico dos mamíferos. Eles reconhecem as entidades que precisam ser removidas do corpo, neste caso os RBCs. A hipótese mostrou-se correta e uma pequena dose de anticorpos - 1,25 miligramas por quilograma de peso corporal - mostrou-se muito eficaz, estendendo a circulação sanguínea das nanopartículas dezenas de vezes. A troca foi muito moderada, com os camundongos exibindo uma queda de apenas 5% nos níveis de glóbulos vermelhos, o que é metade do que é qualificado como anemia.

Os pesquisadores descobriram que sua abordagem, denominada citoctomada do sistema de fagócitos mononucleares, era universalmente aplicável a todas as nanopartículas. Ele prolongou o tempo de circulação de pequenos pontos quânticos medindo apenas 8 nanômetros, partículas de 100 nanômetros de média escala e grandes do tamanho de um mícron, além dos nanoagentes mais avançados aprovados para uso em humanos, com lipossomos "furtivos" revestidos com polímeros disfarçados sob um revestimento de polietileno glicol altamente inerte para se esconder do sistema imunológico. Ao mesmo tempo, o cito-bloqueio não prejudica a capacidade do organismo de afastar bactérias (micropartículas naturais) na corrente sanguínea, tanto em pequenas doses quanto no caso de sepse.

Comparação entre a liberação de nanopartículas magnéticas para o tumor de melanoma
em camundongos com o uso da tecnologia de citobloco (direita) e sem ela (centro);
um caso não tratado é mostrado para referência à esquerda. O tumor é circulado com
uma linha pontilhada vermelha, e o sombreado mais escuro indica uma maior
concentração de nanopartículas terapêuticas no tumor.
Crédito: Maxim Nikitin et al./Nature Biomedical Engineering

Existe uma ampla gama de aplicações de nanopartículas possibilitadas pela nova tecnologia. Em uma série de experimentos com ratos, os pesquisadores obtiveram uma melhoria dramática na chamada entrega ativa de nanoagentes às células.

Envolve nanopartículas equipadas com uma molécula especial para reconhecer as células alvo. Um exemplo seria usar o anticorpo contra o receptor CD4 que identifica células T. A administração de drogas a essas células seria útil no tratamento de doenças autoimunes e outras. A indução de um cytoblockade em camundongos produziu um aumento no tempo de circulação de nanopartículas dos usuais três a cinco minutos a mais de uma hora. Sem o cito-bloqueio, a depuração foi muito rápida e não foi possível obter a ligação da célula-alvo, mas após o cito-bloqueio, os agentes mostraram uma eficiência de direcionamento excepcionalmente alta, comparável à alcançada in vitro. O experimento destaca o enorme potencial da nova tecnologia, não apenas para melhorar o desempenho de agentes nanosizados, mas também para possibilitar aqueles anteriormente completamente ineficientes in vivo.

A equipe continuou demonstrando a aplicabilidade de sua tecnologia à terapia do câncer, com o citocárdio permitindo a entrega até 23 vezes mais eficiente de nanopartículas guiadas magneticamente ao tumor. Esta técnica de entrega usa um campo magnético para guiar, focar e reter agentes magnéticos dentro de um tumor para reduzir a toxicidade sistêmica. Essa entrega está disponível para nanopartículas, mas não para moléculas. O estudo relata uma terapia eficaz de melanoma usando lipossomos carregados com magnetita e a droga quimioterápica doxorrubicina, que eram completamente ineficazes sem o uso de anticorpos para os glóbulos vermelhos. A entrega magnética aprimorada foi demonstrada para cinco tipos de tumores de natureza diferente, incluindo melanoma e câncer de mama.

"Observamos uma entrega melhorada de nanoagentes com cada tipo de câncer para o qual realizamos experimentos. É particularmente importante que o método funcione nas células tumorais humanas introduzidas nos ratos", disse o co-autor do estudo Ivan Zelepukin, pesquisador júnior do Instituto RAS. de Química Bioorgânica e MIPT.

Notavelmente, a nova tecnologia permitiu uma melhoria terapêutica para um agente lipossômico disponível comercialmente, aprovado para uso em seres humanos. Isso significa que o cito-bloqueio abre novas oportunidades terapêuticas e, ao mesmo tempo, aprimora os tratamentos existentes.

Os autores do artigo mencionam que o desempenho aprimorado das nanopartículas está intimamente relacionado ao prolongamento do tempo de circulação sanguínea . Essa correlação pode ser estabelecida usando um método altamente sensível de quantificação de partículas magnéticas desenvolvido pela equipe. Permite detectar a cinética da eliminação de partículas da corrente sanguínea de maneira não invasiva - ou seja, sem retirar sangue.

"Esse método fez mais do que permitir realizar medições em tempo real do conteúdo de partículas na corrente sanguínea. Permitiu todo o estudo, porque não seria possível medir um número tão grande de perfis cinéticos de nanopartículas usando qualquer outro método existente um tempo razoável ", disse Petr Nikitin, co-autor do estudo e chefe do Laboratório de Biofotônica do Instituto de Física Geral da RAS.

A tecnologia recém-desenvolvida é especialmente promissora em termos de tradução para uso clínico, porque os anticorpos anti-D, que se ligam aos glóbulos vermelhos RhD-positivos, há muito são aprovados para o tratamento da trombocitopenia imune e a prevenção da doença por rhesus. Portanto, a avaliação da nova tecnologia em humanos pode começar em um futuro próximo, usando os medicamentos já aprovados.

"Não há dúvida de que a ação combinada das nanomedicina com os anticorpos anti-D ou anti-RBC existentes da próxima geração deve ser examinada em rigorosos testes clínicos. No entanto, nos sentimos muito otimistas sobre essa tecnologia e suas aplicações a severas doenças que requerem administração direcionada de medicamentos, incluindo câncer ", acrescentou Maxim Nikitin. "Agora que este complexo estudo de sete anos foi publicado, faremos todos os esforços para traduzi-lo em prática clínica. Por esse motivo, estamos buscando colaboradores e colegas ativos interessados ​​em ingressar na equipe".

Como a tecnologia de cytoblockade é universal em termos de nanoagentes compatíveis e não requer sua modificação, ela tem o potencial de se tornar substancialmente mais produtiva do que a PEGilação, que foi desenvolvida nos anos 70 e desde então deu origem a uma indústria multibilionária de "circulação prolongada" "medicamentos, com dezenas de medicamentos aprovados clinicamente.

Os autores acreditam que a tecnologia proposta pode abrir portas para o uso in vivo dos nanoagentes mais avançados, com o foco principal na funcionalidade e não nas características furtivas. Novos nanomateriais biomédicos fabricados de acordo com as ideias mais progressistas da ciência dos materiais podem ser introduzidos instantaneamente na pesquisa em ciências da vida in vivo e rapidamente aperfeiçoados para uso clínico.

 

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