Pesquisadores do Instituto Carl R. Woese de Biologia Gena´mica, em colaboraça£o com cientistas da Universidade de Oxford, publicaram um artigo na Cell relatando a funa§a£o das proteanas LanCL.
Remover o grupo fosfato das quinases pode ativa¡-las, o que pode ser problema¡tico. LanCL adiciona glutationa a essas quinases, após o que elas foram desativadas. Crédito: Wilfred van der Donk
Pesquisadores do Instituto Carl R. Woese de Biologia Gena´mica, em colaboração com cientistas da Universidade de Oxford, publicaram um artigo na Cell relatando a função das proteanas LanCL. Essas proteanas são encontradas em células eucaria³ticas, mas sua função era desconhecida. O estudo éo primeiro passo para entender a importa¢ncia dessas proteanas onipresentes.
As bactanãrias contem enzimas chamadas LanC, que são capazes de produzir pequenas proteanas chamadas lanthipeptadeos, caracterizadas pela adição de um grupo tiol a um aminoa¡cido serina ou treonina modificado. Proteanas semelhantes - chamadas de LanC ou LanCL - foram encontradas em diferentes células eucaria³ticas por décadas, mas sua função era desconhecida.
"LanCLs são encontrados em quase todos os organismos superiores, incluindo humanos. Embora os cientistas tenham trabalhado com essas proteanas por mais de 20 anos, não sabaamos sua função. Tanhamos várias hipa³teses, que descartamos com base em nossos experimentos", disse Wilfred van der Donk (MMG), professor de química e investigador do Howard Hughes Medical Institute.
A primeira descoberta veio em 2015, quando o laboratório Nair do Departamento de Bioquímica resolveu a estrutura cristalina de uma proteana contendo LanC em bactanãrias. A proteana foi ligada a outra enzima chamada quinase , que modifica as proteanas adicionando um grupo fosfato. Inspirados por esta descoberta, os pesquisadores testaram se as proteanas LanCL também se ligavam a quinases em células eucaria³ticas . "Vimos que eles eram capazes de se ligar a muitas quinases, incluindo AKT e mTOR, e de repente as pea§as do quebra-cabea§a começam a formar uma imagem", disse van der Donk.
A próxima pea§a se encaixou em colaboração com Benjamin Davis, professor de química da Universidade de Oxford. O grupo Davis mostrou que a eliminação de um determinado grupo fosfato nas quinases faz com que elas sejam ativadas. Os cientistas presumiram que essas proteanas processadas seriam inativas. Juntos, os grupos de Illinois e Oxford foram capazes de mostrar que LanCL adiciona glutationa a s quinases com grupos fosfato eliminados, após o que as quinases foram desativadas. "Percebemos que quando as proteanas LanCL estãoausentes, a canãlula tem um grande problema porque háproteanas ativas flutuando que precisam ser desligadas", disse van der Donk.
A importa¢ncia dessas proteanas ficou evidente em camundongos que não as tinham. "Um tera§o dos camundongos que carecem dessas enzimas morre entre quatro e seis meses de idade. Eles morrem de repente sem adoecer e ainda não entendemos por quaª", disse Jie Chen (GNDP), professor de canãlula e desenvolvimento biologia .
Os pesquisadores estãointeressados ​​em entender o papel dessas proteanas e fazer uma lista completa de todos os alvos possaveis dos LanCLs. "Quando vocêtem quinases anormais, isso pode causar todos os tipos de problemas, incluindo ca¢ncer. As proteanas LanCL eliminam essas quinases danificadas e épossível que também afetem outras proteanas das quais não temos conhecimento. Precisamos conectar suas funções celulares ao resultados que vimos nos ratos ", disse Chen.
"Este estudo éapenas a ponta do iceberg. Como essas proteanas são encontradas em todos os lugares, vocêtambém pode imaginar seus efeitos na matéria-prima e no futuro da agricultura", disse Satish Nair (MME / MMG), chefe do Departamento de Bioquímica.
"Este estudo foi possível devido a persistaªncia de nossos alunos de pós-graduação. A maioria de nosteria desistido hámuito tempo porque os estudos inicialmente não levavam a lugar nenhum", disse Nair. "Isso também mostra a importa¢ncia da pesquisa explorata³ria, onde vocêestãoessencialmente apenas olhando ao redor. Embora seja arriscado, éa³timo ver que hárecompensas para os alunos que se esforçam", disse van der Donk.
O artigo "LanCLs adicionam glutationa aos desidroaminoa¡cidos gerados em locais fosforilados no proteoma" foi publicado na Cell .