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Montando o quebra-cabeça LanCL
Pesquisadores do Instituto Carl R. Woese de Biologia Genômica, em colaboração com cientistas da Universidade de Oxford, publicaram um artigo na Cell relatando a função das proteínas LanCL.
Por Ananya Sen - 30/04/2021


Remover o grupo fosfato das quinases pode ativá-las, o que pode ser problemático. LanCL adiciona glutationa a essas quinases, após o que elas foram desativadas. Crédito: Wilfred van der Donk

Pesquisadores do Instituto Carl R. Woese de Biologia Genômica, em colaboração com cientistas da Universidade de Oxford, publicaram um artigo na Cell relatando a função das proteínas LanCL. Essas proteínas são encontradas em células eucarióticas, mas sua função era desconhecida. O estudo é o primeiro passo para entender a importância dessas proteínas onipresentes.

As bactérias contêm enzimas chamadas LanC, que são capazes de produzir pequenas proteínas chamadas lanthipeptídeos, caracterizadas pela adição de um grupo tiol a um aminoácido serina ou treonina modificado. Proteínas semelhantes - chamadas de LanC ou LanCL - foram encontradas em diferentes células eucarióticas por décadas, mas sua função era desconhecida.

"LanCLs são encontrados em quase todos os organismos superiores, incluindo humanos. Embora os cientistas tenham trabalhado com essas proteínas por mais de 20 anos, não sabíamos sua função. Tínhamos várias hipóteses, que descartamos com base em nossos experimentos", disse Wilfred van der Donk (MMG), professor de química e investigador do Howard Hughes Medical Institute.

A primeira descoberta veio em 2015, quando o laboratório Nair do Departamento de Bioquímica resolveu a estrutura cristalina de uma proteína contendo LanC em bactérias. A proteína foi ligada a outra enzima chamada quinase , que modifica as proteínas adicionando um grupo fosfato. Inspirados por esta descoberta, os pesquisadores testaram se as proteínas LanCL também se ligavam a quinases em células eucarióticas . "Vimos que eles eram capazes de se ligar a muitas quinases, incluindo AKT e mTOR, e de repente as peças do quebra-cabeça começaram a formar uma imagem", disse van der Donk.

A próxima peça se encaixou em colaboração com Benjamin Davis, professor de química da Universidade de Oxford. O grupo Davis mostrou que a eliminação de um determinado grupo fosfato nas quinases faz com que elas sejam ativadas. Os cientistas presumiram que essas proteínas processadas seriam inativas. Juntos, os grupos de Illinois e Oxford foram capazes de mostrar que LanCL adiciona glutationa às quinases com grupos fosfato eliminados, após o que as quinases foram desativadas. "Percebemos que quando as proteínas LanCL estão ausentes, a célula tem um grande problema porque há proteínas ativas flutuando que precisam ser desligadas", disse van der Donk.

A importância dessas proteínas ficou evidente em camundongos que não as tinham. "Um terço dos camundongos que carecem dessas enzimas morre entre quatro e seis meses de idade. Eles morrem de repente sem adoecer e ainda não entendemos por quê", disse Jie Chen (GNDP), professor de célula e desenvolvimento biologia .

Os pesquisadores estão interessados ​​em entender o papel dessas proteínas e fazer uma lista completa de todos os alvos possíveis dos LanCLs. "Quando você tem quinases anormais, isso pode causar todos os tipos de problemas, incluindo câncer. As proteínas LanCL eliminam essas quinases danificadas e é possível que também afetem outras proteínas das quais não temos conhecimento. Precisamos conectar suas funções celulares ao resultados que vimos nos ratos ", disse Chen.

"Este estudo é apenas a ponta do iceberg. Como essas proteínas são encontradas em todos os lugares, você também pode imaginar seus efeitos na matéria-prima e no futuro da agricultura", disse Satish Nair (MME / MMG), chefe do Departamento de Bioquímica.

"Este estudo foi possível devido à persistência de nossos alunos de pós-graduação. A maioria de nós teria desistido há muito tempo porque os estudos inicialmente não levavam a lugar nenhum", disse Nair. "Isso também mostra a importância da pesquisa exploratória, onde você está essencialmente apenas olhando ao redor. Embora seja arriscado, é ótimo ver que há recompensas para os alunos que se esforçam", disse van der Donk.

O artigo "LanCLs adicionam glutationa aos desidroaminoácidos gerados em locais fosforilados no proteoma" foi publicado na Cell .

 

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