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Encontrar novos canais de potássio para visar seletivamente insetos-praga
Os novos insights obtidos revelam as diferenças entre os canais humanos e de insetos, explicam como os compostos conhecidos afetam o canal e propõem novos locais-alvo para as drogas.
Por Max Planck Society - 14/12/2021


Os canais iônicos no sistema nervoso estão entre os alvos mais importantes dos inseticidas. Compreender a estrutura dos canais é fundamental para a identificação de novos locais de ligação de agroquímicos específicos para espécies. Pesquisadores do Instituto Max Planck de Fisiologia Molecular em Dortmund, Alemanha, uniram forças com a empresa de fabricação de proteínas Cube Biotech e a divisão Crop Science da Bayer para revelar a estrutura e a função de um canal de íon de potássio das moscas da fruta. Os novos insights obtidos revelam as diferenças entre os canais humanos e de insetos, explicam como os compostos conhecidos afetam o canal e propõem novos locais-alvo para as drogas. A pesquisa pode ajudar os fabricantes de pesticidas a desenvolverem novos medicamentos capazes de matar, especificamente, insetos-praga e parasitas, sem afetar outros animais como abelhas e mamíferos.

Esta imagem mostra uma pequena mosca Drosophila
melanogaster de 0,1 x 0,03 polegada (2,5 x 0,8 mm).
Imagem: Wikimedia Commons

Os canais de potássio Slowpoke em Drosophila, a mosca da fruta comum, são proteínas enormes e complexas que ficam dentro da membrana celular e seletiva e rapidamente transportam íons de potássio vitais através dela. Eles são encontrados em todos os animais e são responsáveis ​​por realizar várias tarefas, principalmente no cérebro e nas células musculares. Os papéis essenciais dos canais de potássio significam a importância de direcionar o Slowpoke com inseticidas recentemente desenvolvidosa fim de ajudar a superar o problema global de diminuição da eficiência devido à crescente resistência aos pesticidas. No entanto, sempre existe o risco de não apontar corretamente. "Idealmente, você deseja que os inseticidas sejam realmente específicos para os insetos-praga, evitando drogas que são tóxicas para humanos ou outros animais, como pássaros, roedores e insetos benéficos como as abelhas", disse Stefan Raunser, Diretor do Instituto Max Planck de Fisiologia molecular em Dortmund, e principal autor do estudo.

Para desenvolver drogas específicas para insetos-praga, os cientistas precisam de estruturas de alta resolução dos canais iônicos. Raunser e colegas usaram a microscopia crioeletrônica (crio-EM) para obter as estruturas da proteína nos estados aberto e fechado e as compararam com estruturas das proteínas humanas já conhecidas. "A diferença entre os canais humanos e de insetos é realmente pequena, mas encontramos regiões de proteínas que são específicas para os insetos", diz Raunser.

Mapa detalhado do canal de potássio para descoberta de drogas

Um local específico do canal, denominado RCK2 pocket, possui aminoácidosque diferem entre Drosophila e humanos. Ele está localizado no anel de gating na parte inferior do canal. O anel de passagem fica dentro da célula, coleta íons de cálcio quando abundantes e inicia uma cascata de rearranjos que abre a cavidade central para a passagem dos íons de potássio. O compartimento RCK2 muda sua forma conforme muda entre os estados aberto e fechado. Portanto, é um alvo potencialmente perfeito para pequenas moléculas bloquearem o canal em qualquer um dos estados. Os cientistas também localizaram outros locais-alvo de drogas menos específicos para insetos. Dentre eles, o bolso S6 aparece no estado fechado e pode ser usado para bloquear o canal. “Estamos fornecendo aos cientistas farmacêuticos um mapa detalhado do canal de potássio, que eles podem usar para fazer inseticidas melhores e altamente seletivos”, conclui Raunser.

Além disso, os pesquisadores também resolveram problemas de estruturas crio-EM do canal com dois compostos conhecidos, verruculogênio e emodepside. A neurotoxina fúngica verruculogênio é uma pequena molécula que se encaixa perfeitamente na bolsa S6, próxima à cavidade central. O verruculogênio mantém o canal estreito, travando-o no estado fechado. Outro composto, o emodepside, um medicamento usado contra vermes gastrointestinais em cães e gatos, também se liga perto da bolsa S6. No entanto, ele atua de forma diferente, como um filtro de passagem adicional, dificultando a passagem do potássio pelo canal de maneira ideal. “É importante entender como esses ligantes podem manipular o canal”, diz Raunser.

 

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