Saúde

Pesquisadores interrompem a disseminação de alguns ca¢nceres de mama metasta¡ticos, bloqueando a enzima
os cientistas da UC San Francisco descobriram que o bloqueio da atividade de uma única enzima pode impedir que um tipo comum de câncer de mama se espalhe para órgãos distantes.
Por Jason Alvarez - 15/11/2019

Crédito: Instituto Nacional do Ca¢ncer / Centro de Ca¢ncer Carbone da Univ. de Wisconsin

Um tumor de câncer de mama e seu microambiente.

Em uma descoberta com implicações importantes para o futuro da imunoterapia para o câncer de mama, os cientistas da UC San Francisco descobriram que o bloqueio da atividade de uma única enzima pode impedir que um tipo comum de câncer de mama se espalhe para órgãos distantes.

Ao estudar um modelo de mouse que replica os principais recursos do câncer de mama humano em esta¡gio inicial, os pesquisadores descobriram que uma enzima onipresente chamada MMP9 éum componente essencial do mecanismo de promoção de meta¡stases do ca¢ncer, ajudando a criar um ambiente hospitaleiro para a formação de células cancera­genas itinerantes. novos tumores metasta¡ticos.

"A meta¡stase éo maior obsta¡culo quando se trata de tratar com aªxito o câncer de mama e os tumores sãolidos em geral", disse  Vicki Plaks , Ph.D., agora professora assistente adjunta no departamento de ciências orofaciais da UCSF. "Quando um câncer se torna metasta¡tico, não hácura e a única opção égerencia¡-lo como uma doença crônica." Plaks co-liderou a equipe que fez a descoberta quando ainda era pa³s-doutorado no laboratório de  Zena Werb , Ph. D., professor de anatomia e diretor associado de ciências ba¡sicas do Centro Compreensivo de Ca¢ncer da Fama­lia Helen Diller da  UCSF .

Quando examinaram o tecido pulmonar em seu modelo de camundongo, os pesquisadores descobriram que a MMP9 estãoenvolvida na remodelação de tecidos sauda¡veis ​​e na sua transformação em um tipo de porto seguro para a migração de células de câncer de mama. Quando as células cancera­genas colonizam esses locais com a ajuda da MMP9, elas podem comea§ar a crescer em novos tumores.

O novo estudo, publicado em 14 de novembro na revista  Life Science Alliance , mostra que essas meta¡stases podem ser interrompidas antes que possam estabelecer as bases para o crescimento do tumor. Ao administrar um anticorpo que visa e interrompe especificamente a atividade da MMP9, os cientistas foram capazes de impedir o câncer de colonizar os pulmaµes dos ratos. Curiosamente, interferir na MMP9 não teve efeito sobre o tumor prima¡rio, o que sugere que o papel principal da enzima nesse cena¡rio éajudar as doenças malignas existentes a metastatizar e colonizar outros órgãos, em vez de promover o crescimento de tumores prima¡rios estabelecidos.     

Antes deste estudo, Werb e outros descobriram que a MMP9 desempenha um papel importante na remodelação da matriz extracelular (MEC) - uma colcha de retalhos de biomoléculas encontradas fora das células que fornece estrutura e forma aos órgãos, ajuda as células a se comunicarem entre si e estabelece um microambiente que promove a saúde celular, entre muitas outras funções. Embora se saiba que a MMP9 estãoenvolvida no ca¢ncer, especificamente na remodelação da MEC para construir nichos de tumores que sejam hospitaleiros para doenças malignas, seu papel nos esta¡gios iniciais da meta¡stase não havia sido totalmente explorado.

“Muitos estudos que examinaram a formação de nichos metasta¡ticos no câncer de mama se concentraram nos ca¢nceres em esta¡gio avana§ado, quando os tumores progridem bastante. O que diferencia nosso estudo éque optamos por focar nos processos que alteram o tumor e o microambiente metasta¡tico desde o ina­cio. Essa abordagem nos permitiu mostrar que a MMP9 realmente importa nos esta¡gios iniciais ”, disse Mark Owyong, co-autor principal do novo estudo, com  Jonathan Chou , MD, Ph.D., um cla­nico da Faculdade de Medicina da UCSF. Owyong, Chou e Plaks conduziram a pesquisa como membros do laboratório Werb. 

A primeira dica de que a MMP9 pode estar envolvida em meta¡stases em esta¡gio inicial veio de dados de expressão gaªnica publicamente disponí­veis em bia³psias cla­nicas de câncer de mama. Enquanto examinavam esses dados, os pesquisadores notaram que os na­veis de MMP9 estavam elevados na doença metasta¡tica. 

Para investigar melhor o papel da MMP9 na meta¡stase, os pesquisadores se voltaram para um modelo aºnico de camundongo de câncer de mama "luminal B", que estãoentre as formas mais diagnosticadas da doena§a. "Selecionamos o modelo porque éum dos poucos que capta a progressão natural do câncer de mama, imitando de perto a progressão da doença experimentada pelas pacientes", afirmou Owyong. 

Em um conjunto importante de experimentos, os pesquisadores injetaram células tumorais em camundongos com câncer de mama em esta¡gio inicial, mas sem meta¡stases discerna­veis. Eles descobriram que as células colonizaram os pulmaµes e formaram novos locais de crescimento de tumores. Mas quando essas células foram injetadas em camundongos geneticamente idaªnticos sem câncer de mama, nenhuma meta¡stase se formou.

Quando o experimento foi repetido em camundongos com câncer de mama em esta¡gio inicial cujo gene MMP9 havia sido eliminado, houve uma redução significativa no tamanho dos tumores metasta¡ticos do pulma£o, embora não houvesse efeito no tumor prima¡rio do tecido mama¡rio. Esses achados sugerem que a MMP9 énecessa¡ria para promover meta¡stases, mas não essencial para o crescimento conta­nuo do tumor prima¡rio.

“Esse foi um resultado muito promissor e sugere que um paradigma terapaªutico focado na interceptação de meta¡stases precocemente pode oferecer uma nova rota para o tratamento de certos tipos de câncer de mama.”


–Vicki Plaks, Ph.D.

Resultados semelhantes foram observados quando os pesquisadores interromperam a atividade da MMP9 com um anticorpo aºnico que visa especificamente a forma ativada da enzima. Os pesquisadores injetaram células tumorais nesses camundongos, seguidos de injeções do anticorpo a cada dois dias. No final do regime de tratamento, os pesquisadores inspecionaram os camundongos e observaram uma redução significativa no número e no tamanho das meta¡stases pulmonares nos camundongos que receberam o anticorpo em comparação com os que não receberam.

"Este foi um resultado muito promissor e sugere que um paradigma terapaªutico focado em interceptar meta¡stases precocemente pode oferecer uma nova rota para o tratamento de certos tipos de câncer de mama", disse Plaks.

Os pesquisadores também descobriram que interferir na atividade da MMP9 ajudou a recrutar e ativar células imunes que combatem o câncer em locais metasta¡ticos, resultado com implicações importantes no tratamento de certos tipos de câncer de mama metasta¡tico com imunoterapia.

As imunoterapias funcionam recrutando o sistema imunológico do corpo para encontrar e matar células cancera­genas. Mas certos tipos de câncer - incluindo o câncer de mama luminal B, o foco principal do novo estudo - não sucumbem a  imunoterapia. Segundo Plaks, isso ocorre porque, além de seus efeitos diretos no crescimento metasta¡tico, a MMP9 também desempenha um papel importante na remodelação da MEC e na construção de barreiras semelhantes a malhas em torno de locais metasta¡ticos que ajudam a excluir células imunes. Isso pode explicar por que algumas células cancera­genas metasta¡ticas são capazes de escapar do ataque imune desencadeado por imunoterapias.

Mas o novo estudo mostra que, quando a MMP9 estãoincapacitada, os locais metasta¡ticos podem não ser mais capazes de manter as células imunola³gicas afastadas. Plaks acha que isso representa um passo importante para tornar o câncer de mama mais susceta­vel a imunoterapias que se mostraram eficazes contra outras formas de ca¢ncer.

"Essas descobertas acontecem em um momento empolgante na imunologia do ca¢ncer, com os anticorpos direcionados a  MMP9 sendo ativamente explorados para uso cla­nico na indústria de biotecnologia", disse Plaks. “Houve um grande interesse em tentar usar a imunoterapia para tratar câncer de mama metasta¡tico do tipo B luminal, mas atéagora o sucesso tem sido limitado. Nosso trabalho indica que uma abordagem combinada de imunoterapia com anticorpos direcionados a  atividade da MMP9 pode realmente ter sucesso. ”

Autores : autores adicionais incluem Renske JE van den Bijgaart, Niwen Kong, Gizem Efe, Carrie Maynard, Charlotte Koopman, Elin Hadler-Olsen, Mark Headley, Charlene Lin e Chih-Yang Wang, da UCSF, e Dalit Talmi-Frank e Inna Solomonov, da UCSF. Instituto Weizmann de Ciência.

Financiamento:  Este estudo foi financiado por uma bolsa de pa³s-doutorado do Departamento de Defesa, o Instituto Nacional do Ca¢ncer concede R01 CA057621 e U01 CA199315, o Parker Institute for Cancer Immunootherapy e fundos da Israel Science Foundation.

 

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