Saúde

Descoberta do mecanismo pelo qual o vírus Zika entra nas células do cérebro
Dois estudos independentes publicados pela Cell Press em 16 de janeiro de 2020, relatam que o mecanismo pelo qual o vírus Zika entra nas células cerebrais foi identificado e ainda mais, explorado para prevenir a infecção por Zika e para matar cé
Por Liji Thomas, - 16/01/2020

Dois estudos independentes publicados pela Cell Press em 16 de janeiro de 2020, relatam que o mecanismo pelo qual o vírus Zika entra nas células cerebrais foi identificado e ainda mais, explorado para prevenir a infecção por Zika e para matar células cancerígenas.

Organoides do cérebro humano 3D. Esquerda: normal, não infectada.
Centro: infectado pelo vírus Zika. Direita: infectada com o vírus Zika e tratada
com cilengitida, que protege as células da destruição pelo vírus.
Crédito de imagem: UC San Diego Health Sciences

O que é o vírus Zika?

O vírus zika causa uma infecção que pode prejudicar seriamente o desenvolvimento do cérebro fetal. Uma epidemia afetou várias áreas do mundo em 2014-15, especialmente na América do Sul. Em 2019, a infecção pelo zika atingiu a Europa pela primeira vez. Transmitido através de picadas de mosquito, também se espalha de mães grávidas para os bebês no útero e através de relações sexuais, colocando em risco metade da população mundial. Não existe cura para esta infecção, e os cientistas estudam como o vírus entra nas células cerebrais para desenvolver uma estratégia preventiva e terapêutica.

Como parte dessa pesquisa, duas equipes diferentes da Escola de Medicina da Universidade da Califórnia em San Diego abordaram a questão de duas maneiras diferentes, mas tiveram a mesma resposta em uma reunião surpreendente. O que eles descobriram foi que o vírus Zika usa uma molécula chamada integrina αvβ5 para entrar nas células tronco do cérebro.

Vírus zika no sangue com glóbulos vermelhos, um vírus que causa a febre zika
encontrada no Brasil e em outros países tropicais.
Crédito de imagem: Kateryna Kon / Shutterstock

Integrins - o que são?

Integrinas são moléculas encontradas nas membranas celulares que limitam as diferentes células do corpo. Eles são essenciais para ajudar as células a aderirem umas às outras e à fáscia ou tecido subjacente, e para facilitar a comunicação célula-célula. Essas moléculas também estão envolvidas na perda de aderência celular e sinalização celular anormal que ocorre na propagação do câncer, onde as células perdem a amarração e viajam do órgão hospedeiro para um local distante para proliferar de maneira descontrolada e produzir um crescimento metastático.

Já se descobriu que muitas outras integrinas oferecem pontos fracos através dos quais adenovírus, vírus da febre aftosa e rotavírus se infiltram nas células para causar infecções. Este par de estudos oferece a primeira prova de que a integrina αvβ5 está envolvida na ativação da infecção pelo vírus zika.

Estudo Um

A primeira abordagem, publicada na revista Cell Reports , foi pela exclusão sistemática de genes, um por um, das células de glioblastoma humano cultivadas em uma cultura 3D. Glioblastomas são cânceres cerebrais particularmente desagradáveis. Cada uma das culturas de células mutantes foi exposta ao vírus Zika para ver como ele respondia. Isso lhes permitiu detectar os principais genes e proteínas codificadas para entrada viral na célula. O vírus foi marcado com proteína verde fluorescente (GFP) para facilitar sua detecção após a infecção.  

O experimento mostrou que o vírus Zika requer não menos de 92 genes humanos separados encontrados nas células-tronco do câncer de cérebro para entrar e se replicar dentro das células do cérebro. No entanto, entre a multidão, o gene que codifica a integrina αvβ5 atraiu muita atenção. Isso ocorre porque é a única integrina que ocorre em altos níveis nas células tronco do cérebro - as mesmas células que são mais prontamente infectadas pelo vírus.

O pesquisador Tariq Rana explica: “Eu esperava encontrar o zika usando múltiplas integrinas, ou outras moléculas da superfície celular também usadas por outros vírus. Mas, em vez disso, descobrimos que o zika usa αvβ5, que é único. Quando examinamos ainda mais a expressão de αvβ5 no cérebro, fez todo o sentido porque o αvβ5 é o único membro da integrina enriquecido em células-tronco neurais, que o zika infecta preferencialmente. Portanto, acreditamos que o αvβ5 é o principal contribuinte para a capacidade do zika de infectar células cerebrais. ”

Estudo Dois

No segundo experimento, publicado na revista Cell Stem Cell , os cientistas usaram um anticorpo específico contra cada uma das muitas integrinas para descobrir qual inibidor atuaria de maneira mais poderosa. O pesquisador Jeremy Rich descreve os resultados: “Quando bloqueamos outras integrinas, não houve diferença. Você pode estar colocando água em uma célula. Mas com o αvβ5, bloqueá-lo com um anticorpo bloqueou quase completamente a capacidade do vírus de infectar células-tronco de câncer no cérebro e células-tronco normais. ”

Eles então usaram dois métodos para inibir a integrina - usando um anticorpo bloqueador e desativando seu gene codificador.

Eles observaram que ambos os métodos impediram a infecção pelo zika e a sobrevivência prolongada dos camundongos tratados em comparação com os camundongos não tratados expostos. Usando células de glioblastoma de pacientes cirúrgicos, eles também descobriram que a inibição dessa integrina bloqueou a infecção pelo vírus Zika na célula.  

Nesse ponto, as histórias convergem, porque a primeira equipe também usou duas drogas experimentais contra o câncer, chamadas cilengitide e SB273005, em camundongos para bloquear a integrina αvβ5. Os camundongos assim tratados foram então expostos ao vírus Zika. Após 6 dias de tratamento diário, os pesquisadores descobriram que havia apenas metade do vírus no cérebro dos camundongos tratados e no cérebro dos controles.

As descobertas não apenas aumentam o conhecimento sobre o vírus, mas também abrem um novo campo de possibilidades em estratégias antivirais - bloqueando a entrada de outros vírus semelhantes em tecidos específicos, inibindo as integrinas, de acordo com Rana, cuja equipe agora está trabalhando no desenvolvimento de um vírus. modelo de mouse exclusivo. Este animal não terá integrina αvβ5 nas células do cérebro. Isso provará de uma vez por todas que essa molécula é essencial para a entrada e replicação do vírus nas células cerebrais.

integrina αvβ5 e câncer no cérebro

Conversa de acaso! Quando Rich viu pela primeira vez o efeito do vírus Zika no cérebro em desenvolvimento, encolhendo-o drasticamente, ele viu algo diferente - uma maneira possível de matar células de glioblastoma, uma meta que ele persegue há anos. Isso levou a um estudo de 2017 que mostrou que o vírus Zika prefere infectar e matar células de glioblastoma. Essa observação foi emocionante porque os glioblastomas não são apenas tumores muito agressivos, com alta taxa de mortalidade, mas também pouco responsivos às terapias padrão. Esta é a principal razão para os resultados ruins, com a maioria dos glioblastomas, se não todos, recorrentes após o tratamento.

O atual estudo de Rich explica por que as células-tronco do glioblastoma são preferidas pelo vírus Zika a outras células cerebrais. Os cientistas descobriram que existem duas partes na integrina αvβ5, a saber, - αv e β5. Ambos são expressos em altos níveis por glioblastomas. No entanto, a primeira subunidade é tipicamente expressa por células-tronco, enquanto a segunda está ligada a células cancerígenas. A molécula completa é essencial para as células de glioblastoma sobreviverem.

Por esse motivo, o vírus zika infecta e mata preferencialmente células-tronco de glioblastoma, em comparação com células-tronco cerebrais normais ou outros tipos de células cerebrais. Em outras palavras, diz Rich: "Acontece que o que ajuda as células cancerígenas a se tornarem células-tronco agressivas é o mesmo que o vírus Zika usa para infectar nossas células".

Ao transplantar glioblastomas humanos em culturas de células cerebrais 3D ou organoides cerebrais, eles testaram sua teoria de maneira mais realista. Eles descobriram que o vírus Zika removeu seletivamente células-tronco de glioblastoma dos organoides, mas isso foi revertido simplesmente bloqueando a integrina αvβ5. Como essa inibição bloqueou a remoção das células cancerígenas, impediu os efeitos anticâncer.

Os pesquisadores aproveitaram suas descobertas ao explorá-lo para bloquear a entrada de vírus nas células cerebrais e também como usar essa integrina para encolher células cancerígenas no cérebro. Eles gostariam de aumentar a especificidade da destruição de células cerebrais através da engenharia de genes virais.

Pesquisas futuras serão duplas: projetar o vírus Zika para melhorar o perfil de segurança em seu uso em tumores cerebrais e procurar medicamentos que bloqueiem a integrina para prevenir a infecção por Zika.

 

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