Saúde

Descoberta do mecanismo pelo qual o va­rus Zika entra nas células do cérebro
Dois estudos independentes publicados pela Cell Press em 16 de janeiro de 2020, relatam que o mecanismo pelo qual o va­rus Zika entra nas células cerebrais foi identificado e ainda mais, explorado para prevenir a infeca§a£o por Zika e para matar ca
Por Liji Thomas, - 16/01/2020

Dois estudos independentes publicados pela Cell Press em 16 de janeiro de 2020, relatam que o mecanismo pelo qual o va­rus Zika entra nas células cerebrais foi identificado e ainda mais, explorado para prevenir a infecção por Zika e para matar células cancera­genas.

Organoides do cérebro humano 3D. Esquerda: normal, não infectada.
Centro: infectado pelo va­rus Zika. Direita: infectada com o va­rus Zika e tratada
com cilengitida, que protege as células da destruição pelo va­rus.
Crédito de imagem: UC San Diego Health Sciences

O que éo va­rus Zika?

O va­rus zika causa uma infecção que pode prejudicar seriamente o desenvolvimento do cérebro fetal. Uma epidemia afetou várias áreas do mundo em 2014-15, especialmente na Amanãrica do Sul. Em 2019, a infecção pelo zika atingiu a Europa pela primeira vez. Transmitido atravanãs de picadas de mosquito, também se espalha de ma£es gra¡vidas para os bebaªs no aºtero e atravanãs de relações sexuais, colocando em risco metade da população mundial. Nãoexiste cura para esta infecção, e os cientistas estudam como o va­rus entra nas células cerebrais para desenvolver uma estratanãgia preventiva e terapaªutica.

Como parte dessa pesquisa, duas equipes diferentes da Escola de Medicina da Universidade da Califórnia em San Diego abordaram a questãode duas maneiras diferentes, mas tiveram a mesma resposta em uma reunia£o surpreendente. O que eles descobriram foi que o va­rus Zika usa uma molanãcula chamada integrina αvβ5 para entrar nas células tronco do cérebro.

Va­rus zika no sangue com gla³bulos vermelhos, um va­rus que causa a febre zika
encontrada no Brasil e em outrospaíses tropicais.
Crédito de imagem: Kateryna Kon / Shutterstock

Integrins - o que são?

Integrinas são moléculas encontradas nas membranas celulares que limitam as diferentes células do corpo. Eles são essenciais para ajudar as células a aderirem umas a s outras e a  fa¡scia ou tecido subjacente, e para facilitar a comunicação canãlula-canãlula. Essas moléculas também estãoenvolvidas na perda de aderaªncia celular e sinalização celular anormal que ocorre na propagação do ca¢ncer, onde as células perdem a amarração e viajam do órgão hospedeiro para um local distante para proliferar de maneira descontrolada e produzir um crescimento metasta¡tico.

Já se descobriu que muitas outras integrinas oferecem pontos fracos atravanãs dos quais adenova­rus, va­rus da febre aftosa e rotava­rus se infiltram nas células para causar infecções. Este par de estudos oferece a primeira prova de que a integrina αvβ5 estãoenvolvida na ativação da infecção pelo va­rus zika.

Estudo Um

A primeira abordagem, publicada na revista Cell Reports , foi pela exclusão sistema¡tica de genes, um por um, das células de glioblastoma humano cultivadas em uma cultura 3D. Glioblastomas são ca¢nceres cerebrais particularmente desagrada¡veis. Cada uma das culturas de células mutantes foi exposta ao va­rus Zika para ver como ele respondia. Isso lhes permitiu detectar os principais genes e protea­nas codificadas para entrada viral na canãlula. O va­rus foi marcado com protea­na verde fluorescente (GFP) para facilitar sua detecção após a infecção.  

O experimento mostrou que o va­rus Zika requer não menos de 92 genes humanos separados encontrados nas células-tronco do câncer de cérebro para entrar e se replicar dentro das células do cérebro. No entanto, entre a multida£o, o gene que codifica a integrina αvβ5 atraiu muita atenção. Isso ocorre porque éa única integrina que ocorre em altos na­veis nas células tronco do cérebro - as mesmas células que são mais prontamente infectadas pelo va­rus.

O pesquisador Tariq Rana explica: “Eu esperava encontrar o zika usando maºltiplas integrinas, ou outras moléculas dasuperfÍcie celular também usadas por outros va­rus. Mas, em vez disso, descobrimos que o zika usa αvβ5, que éaºnico. Quando examinamos ainda mais a expressão de αvβ5 no cérebro, fez todo o sentido porque o αvβ5 éo aºnico membro da integrina enriquecido em células-tronco neurais, que o zika infecta preferencialmente. Portanto, acreditamos que o αvβ5 éo principal contribuinte para a capacidade do zika de infectar células cerebrais. ”

Estudo Dois

No segundo experimento, publicado na revista Cell Stem Cell , os cientistas usaram um anticorpo especa­fico contra cada uma das muitas integrinas para descobrir qual inibidor atuaria de maneira mais poderosa. O pesquisador Jeremy Rich descreve os resultados: “Quando bloqueamos outras integrinas, não houve diferença. Vocaª pode estar colocando águaem uma canãlula. Mas com o αvβ5, bloquea¡-lo com um anticorpo bloqueou quase completamente a capacidade do va­rus de infectar células-tronco de câncer no cérebro e células-tronco normais. ”

Eles então usaram dois manãtodos para inibir a integrina - usando um anticorpo bloqueador e desativando seu gene codificador.

Eles observaram que ambos os manãtodos impediram a infecção pelo zika e a sobrevivaªncia prolongada dos camundongos tratados em comparação com os camundongos não tratados expostos. Usando células de glioblastoma de pacientes ciraºrgicos, eles também descobriram que a inibição dessa integrina bloqueou a infecção pelo va­rus Zika na canãlula.  

Nesse ponto, as histórias convergem, porque a primeira equipe também usou duas drogas experimentais contra o ca¢ncer, chamadas cilengitide e SB273005, em camundongos para bloquear a integrina αvβ5. Os camundongos assim tratados foram então expostos ao va­rus Zika. Apa³s 6 dias de tratamento dia¡rio, os pesquisadores descobriram que havia apenas metade do va­rus no cérebro dos camundongos tratados e no cérebro dos controles.

As descobertas não apenas aumentam o conhecimento sobre o va­rus, mas também abrem um novo campo de possibilidades em estratanãgias antivirais - bloqueando a entrada de outros va­rus semelhantes em tecidos específicos, inibindo as integrinas, de acordo com Rana, cuja equipe agora estãotrabalhando no desenvolvimento de um va­rus. modelo de mouse exclusivo. Este animal não tera¡ integrina αvβ5 nas células do cérebro. Isso provara¡ de uma vez por todas que essa molanãcula éessencial para a entrada e replicação do va­rus nas células cerebrais.

integrina αvβ5 e câncer no cérebro

Conversa de acaso! Quando Rich viu pela primeira vez o efeito do va­rus Zika no cérebro em desenvolvimento, encolhendo-o drasticamente, ele viu algo diferente - uma maneira possí­vel de matar células de glioblastoma, uma meta que ele persegue hános. Isso levou a um estudo de 2017 que mostrou que o va­rus Zika prefere infectar e matar células de glioblastoma. Essa observação foi emocionante porque os glioblastomas não são apenas tumores muito agressivos, com alta taxa de mortalidade, mas também pouco responsivos a s terapias padra£o. Esta éa principal razãopara os resultados ruins, com a maioria dos glioblastomas, se não todos, recorrentes após o tratamento.

O atual estudo de Rich explica por que as células-tronco do glioblastoma são preferidas pelo va­rus Zika a outras células cerebrais. Os cientistas descobriram que existem duas partes na integrina αvβ5, a saber, - αv e β5. Ambos são expressos em altos na­veis por glioblastomas. No entanto, a primeira subunidade étipicamente expressa por células-tronco, enquanto a segunda estãoligada a células cancera­genas. A molanãcula completa éessencial para as células de glioblastoma sobreviverem.

Por esse motivo, o va­rus zika infecta e mata preferencialmente células-tronco de glioblastoma, em comparação com células-tronco cerebrais normais ou outros tipos de células cerebrais. Em outras palavras, diz Rich: "Acontece que o que ajuda as células cancera­genas a se tornarem células-tronco agressivas éo mesmo que o va­rus Zika usa para infectar nossas células".

Ao transplantar glioblastomas humanos em culturas de células cerebrais 3D ou organoides cerebrais, eles testaram sua teoria de maneira mais realista. Eles descobriram que o va­rus Zika removeu seletivamente células-tronco de glioblastoma dos organoides, mas isso foi revertido simplesmente bloqueando a integrina αvβ5. Como essa inibição bloqueou a remoção das células cancera­genas, impediu os efeitos antica¢ncer.

Os pesquisadores aproveitaram suas descobertas ao explora¡-lo para bloquear a entrada de va­rus nas células cerebrais e também como usar essa integrina para encolher células cancera­genas no cérebro. Eles gostariam de aumentar a especificidade da destruição de células cerebrais atravanãs da engenharia de genes virais.

Pesquisas futuras sera£o duplas: projetar o va­rus Zika para melhorar o perfil de segurança em seu uso em tumores cerebrais e procurar medicamentos que bloqueiem a integrina para prevenir a infecção por Zika.

 

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