Saúde

Sequenciamento completo do genoma revela segredos estruturais genéticos da esquizofrenia
Os cientistas realizaram o maior estudo de esquizofrenia do mundo, sobre seqüenciamento de genoma, para fornecer uma imagem mais completa do papel que o genoma humano desempenha nessa doença.
Por University of North Carolina Health Care - 16/04/2020

Domínio público

A maioria das pesquisas sobre a genética da esquizofrenia procurou entender o papel que os genes desempenham no desenvolvimento e herdabilidade da esquizofrenia. Muitas descobertas foram feitas, mas houve muitas peças ausentes. Agora, os cientistas da Faculdade de Medicina da UNC realizaram o maior estudo já realizado sobre sequenciamento genômico da esquizofrenia para fornecer uma imagem mais completa do papel que o genoma humano desempenha nessa doença.

Publicado na Nature Communications , o estudo co-liderado pelo autor sênior Jin Szatkiewicz, PhD, professor associado do Departamento de Genética da UNC, sugere que variantes genéticas estruturais raras podem desempenhar um papel na esquizofrenia.

"Nossos resultados sugerem que variantes estruturais ultra-raras que afetam os limites de uma estrutura específica do genoma aumentam o risco de esquizofrenia", disse Szatkiewicz. "Alterações nessas fronteiras podem levar à desregulação da expressão gênica, e acreditamos que estudos mecânicos futuros possam determinar os efeitos funcionais precisos que essas variantes têm na biologia".

Estudos anteriores sobre a genética da esquizofrenia envolveram principalmente o uso de variações genéticas comuns conhecidas como SNPs (alterações nas sequências genéticas comuns e cada uma afetando um único nucleotídeo), variações raras na parte do DNA que fornecem instruções para a produção de proteínas ou variações estruturais muito grandes (alterações que afetam algumas centenas de milhares de nucleotídeos). Esses estudos fornecem instantâneos do genoma, deixando uma grande parte do genoma um mistério, pois se relaciona potencialmente à esquizofrenia.

No estudo da Nature Communications , Szatkiewicz e colegas examinaram todo o genoma, usando um método chamado sequenciamento do genoma inteiro (WGS). A principal razão pela qual o WGS não foi mais amplamente utilizado é que é muito caro. Para este estudo, uma colaboração internacional reuniu fundos do Instituto Nacional de Saúde Mental e fundos do SciLife Labs da Suécia para realizar sequenciamento profundo de genoma em 1.165 pessoas com esquizofrenia e 1.000 controles - o maior estudo WGS conhecido sobre esquizofrenia de todos os tempos.

Como resultado, novas descobertas foram feitas. Mutações anteriormente indetectáveis ​​no DNA foram encontradas que os cientistas nunca haviam visto antes na esquizofrenia.

Em particular, este estudo destacou o papel que uma estrutura genômica tridimensional conhecida como domínios topologicamente associados (TADs) poderia desempenhar no desenvolvimento da esquizofrenia. Os TADs são regiões distintas do genoma, com limites estritos entre eles que impedem que os domínios interajam com o material genético nos TADs vizinhos. Mudar ou quebrar esses limites permite interações entre genes e elementos reguladores que normalmente não interagem.

Quando essas interações ocorrem, a expressão gênica pode ser alterada de maneiras indesejáveis ​​que podem resultar em defeitos congênitos, formação de câncer e distúrbios do desenvolvimento. Este estudo descobriu que variantes estruturais extremamente raras que afetam os limites da TAD no cérebro ocorrem significativamente com mais frequência em pessoas com esquizofrenia do que naquelas sem ela. Variantes estruturais são grandes mutações que podem envolver sequências genéticas ausentes ou duplicadas ou sequências que não estão no genoma típico. Essa descoberta sugere que limites de DAD extraviados ou ausentes também podem contribuir para o desenvolvimento da esquizofrenia. Este estudo foi o primeiro a descobrir a conexão entre anomalias nos DATs e o desenvolvimento da esquizofrenia.

Este trabalho destacou as variantes estruturais que afetam os TADs como principais candidatos para futuros estudos mecanísticos da biologia da esquizofrenia.

"Uma possível investigação futura seria trabalhar com células derivadas de pacientes com essas mutações que afetam os TADs e descobrir o que exatamente aconteceu no nível molecular", disse Szatkiewicz, professor assistente de psiquiatria da UNC. "No futuro, poderíamos usar essas informações sobre os efeitos do TAD para ajudar a desenvolver medicamentos ou tratamentos com medicamentos de precisão que poderiam reparar TADs interrompidos ou expressões genéticas afetadas que podem melhorar os resultados dos pacientes".

Este estudo será combinado com outros estudos do WGS, a fim de aumentar o tamanho da amostra para confirmar ainda mais esses resultados. Esta pesquisa também ajudará a comunidade científica a desenvolver os mistérios genéticos da esquizofrenia.

 

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