Saúde

Sequenciamento completo do genoma revela segredos estruturais genanãticos da esquizofrenia
Os cientistas realizaram o maior estudo de esquizofrenia do mundo, sobre seqa¼enciamento de genoma, para fornecer uma imagem mais completa do papel que o genoma humano desempenha nessa doena§a.
Por University of North Carolina Health Care - 16/04/2020

Doma­nio paºblico

A maioria das pesquisas sobre a genanãtica da esquizofrenia procurou entender o papel que os genes desempenham no desenvolvimento e herdabilidade da esquizofrenia. Muitas descobertas foram feitas, mas houve muitas pea§as ausentes. Agora, os cientistas da Faculdade de Medicina da UNC realizaram o maior estudo já realizado sobre sequenciamento gena´mico da esquizofrenia para fornecer uma imagem mais completa do papel que o genoma humano desempenha nessa doena§a.

Publicado na Nature Communications , o estudo co-liderado pelo autor saªnior Jin Szatkiewicz, PhD, professor associado do Departamento de Genanãtica da UNC, sugere que variantes genanãticas estruturais raras podem desempenhar um papel na esquizofrenia.

"Nossos resultados sugerem que variantes estruturais ultra-raras que afetam os limites de uma estrutura especa­fica do genoma aumentam o risco de esquizofrenia", disse Szatkiewicz. "Alterações nessas fronteiras podem levar a  desregulação da expressão gaªnica, e acreditamos que estudos meca¢nicos futuros possam determinar os efeitos funcionais precisos que essas variantes tem na biologia".

Estudos anteriores sobre a genanãtica da esquizofrenia envolveram principalmente o uso de variações genanãticas comuns conhecidas como SNPs (alterações nas sequaªncias genanãticas comuns e cada uma afetando um aºnico nucleota­deo), variações raras na parte do DNA que fornecem instruções para a produção de protea­nas ou variações estruturais muito grandes (alterações que afetam algumas centenas de milhares de nucleota­deos). Esses estudos fornecem instanta¢neos do genoma, deixando uma grande parte do genoma um mistanãrio, pois se relaciona potencialmente a  esquizofrenia.

No estudo da Nature Communications , Szatkiewicz e colegas examinaram todo o genoma, usando um manãtodo chamado sequenciamento do genoma inteiro (WGS). A principal razãopela qual o WGS não foi mais amplamente utilizado éque émuito caro. Para este estudo, uma colaboração internacional reuniu fundos do Instituto Nacional de Saúde Mental e fundos do SciLife Labs da Suanãcia para realizar sequenciamento profundo de genoma em 1.165 pessoas com esquizofrenia e 1.000 controles - o maior estudo WGS conhecido sobre esquizofrenia de todos os tempos.

Como resultado, novas descobertas foram feitas. Mutações anteriormente indetecta¡veis ​​no DNA foram encontradas que os cientistas nunca haviam visto antes na esquizofrenia.

Em particular, este estudo destacou o papel que uma estrutura gena´mica tridimensional conhecida como doma­nios topologicamente associados (TADs) poderia desempenhar no desenvolvimento da esquizofrenia. Os TADs são regiaµes distintas do genoma, com limites estritos entre eles que impedem que os doma­nios interajam com o material genanãtico nos TADs vizinhos. Mudar ou quebrar esses limites permite interações entre genes e elementos reguladores que normalmente não interagem.

Quando essas interações ocorrem, a expressão gaªnica pode ser alterada de maneiras indesejáveis ​​que podem resultar em defeitos congaªnitos, formação de câncer e distúrbios do desenvolvimento. Este estudo descobriu que variantes estruturais extremamente raras que afetam os limites da TAD no cérebro ocorrem significativamente com mais frequência em pessoas com esquizofrenia do que naquelas sem ela. Variantes estruturais são grandes mutações que podem envolver sequaªncias genanãticas ausentes ou duplicadas ou sequaªncias que não estãono genoma ta­pico. Essa descoberta sugere que limites de DAD extraviados ou ausentes também podem contribuir para o desenvolvimento da esquizofrenia. Este estudo foi o primeiro a descobrir a conexão entre anomalias nos DATs e o desenvolvimento da esquizofrenia.

Este trabalho destacou as variantes estruturais que afetam os TADs como principais candidatos para futuros estudos mecana­sticos da biologia da esquizofrenia.

"Uma possí­vel investigação futura seria trabalhar com células derivadas de pacientes com essas mutações que afetam os TADs e descobrir o que exatamente aconteceu nonívelmolecular", disse Szatkiewicz, professor assistente de psiquiatria da UNC. "No futuro, podera­amos usar essas informações sobre os efeitos do TAD para ajudar a desenvolver medicamentos ou tratamentos com medicamentos de precisão que poderiam reparar TADs interrompidos ou expressaµes genanãticas afetadas que podem melhorar os resultados dos pacientes".

Este estudo serácombinado com outros estudos do WGS, a fim de aumentar o tamanho da amostra para confirmar ainda mais esses resultados. Esta pesquisa também ajudara¡ a comunidade cienta­fica a desenvolver os mistanãrios genanãticos da esquizofrenia.

 

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