Saúde

Modelo de células-tronco lana§a nova luz sobre o devastador processo de neurodegeneração
Os astra³citos, células em forma de estrela que compõem mais da metade das células do sistema nervoso central, pertencem a uma categoria de células cerebrais chamadas glia, que fornecem suporte vital para os neura´nios no cérebro.
Por Emily Henderson, - 01/06/2020

Doma­nio paºblico

Um novo estudo publicado hoje em Neuron, liderado por Valentina Fossati, do Instituto de Pesquisa da New York Stem Cell Foundation (NYSCF), cria astra³citos - uma canãlula de suporte integral no cérebro - a partir de células-tronco e mostra isso em ambientes semelhantes a doenças , essas células normalmente aºteis podem se transformar em assassinos de neura´nios.

"Agora podemos criar células-tronco de qualquer indiva­duo e ver como os astra³citos desempenham um papel em doenças como esclerose maºltipla, Parkinson e Alzheimer. Isso lana§ara¡ uma nova luz sobre o devastador processo de neurodegeneração, apontando-nos para tratamentos eficazes para esse grupo crescente de pacientes ".

Susan L. Solomon, CEO da NYSCF

Criando astra³citos a partir de células-tronco

Os astra³citos, células em forma de estrela que compõem mais da metade das células do sistema nervoso central, pertencem a uma categoria de células cerebrais chamadas glia, que fornecem suporte vital para os neura´nios no cérebro. Os astra³citos auxiliam nos processos metaba³licos, regulam a conectividade dos circuitos cerebrais, participam da sinalização inflamata³ria e ajudam a regular o fluxo sangua­neo atravanãs da barreira hematoencefa¡lica, entre outras funções. Eles são um componente crucial da função cerebral, mas geralmente são negligenciados na pesquisa e no desenvolvimento de medicamentos, embora evidaªncias crescentes recentes os envolvam em muitas doenças neurolégicas.

A maioria dos estudos sobre astra³citos foi realizada em modelos de camundongos, mas foi demonstrado que os astra³citos de camundongos não são exatamente iguais aos astra³citos humanos. Isso significa que muitos aspectos da função dos astra³citos humanos, incluindo alguns comportamentos que podem ser relevantes para a doena§a, não são totalmente capturados pelos modelos de mouse.

"O campo precisava de um manãtodo confia¡vel para produzir astra³citos humanos a partir de células-tronco, para que possamos investigar melhor como eles podem estar contribuindo para doenças neurodegenerativas", explicou o Dr. Fossati, pesquisador saªnior do Instituto de Pesquisa NYSCF. "Anteriormente, os medicamentos que falharam não tinham como alvo especa­fico os astra³citos. Agora, os medicamentos direcionados ao mau funcionamento dos astra³citos podem ser identificados usando células de pacientes".

A equipe do Dr. Fossati desenvolveu seus protocolos publicados anteriormente para converter células-tronco em células da glia, como microglia (células imunes do cérebro) e oligodendra³citos (células que auxiliam na comunicação neuronal) para identificar um marcador de protea­na, CD49f, expresso em astra³citos e pode ser usado para isola¡-los de populações de células mistas em um laboratório ou no cérebro humano, facilitando a pesquisa a jusante.

"Ficamos empolgados ao ver que nossos astra³citos derivados de células-tronco isoladas com CD49f se comportam da mesma maneira que os astra³citos ta­picos: absorvem glutamato, respondem a  inflamação, se envolvem em fagocitose - que écomo 'comer células' - e incentivam padraµes de disparo maduros e conexões nos neura´nios ", disse o Dr. Fossati.

A equipe também confirmou que o CD49f estãopresente nos astra³citos encontrados no tecido cerebral humano.

"Analisamos amostras de tecido cerebral humano de um doador sauda¡vel e de um paciente com doença de Alzheimer e descobrimos que esses astra³citos também expressavam CD49f - sugerindo que essa protea­na éum indicador confia¡vel da identidade dos astra³citos tanto na saúde quanto na doena§a".

Quando os astra³citos ficam desonestos

Armado com um protocolo para criar astra³citos funcionais a partir de células-tronco, a equipe voltou sua atenção para como esses astra³citos comea§am a se comportar mal na doena§a.

Um trabalho recente de Shane Liddelow, PhD, da Universidade de Nova York (NYU), um colaborador do estudo, descobriu que os astra³citos podem "ficar desonestos", tornando-se ta³xicos para os neura´nios que normalmente sustentam.

"Observamos em camundongos que astra³citos em ambientes inflamata³rios assumem um estado reativo, atacando os neura´nios em vez de apoia¡-los", explicou o Dr. Liddelow, professor assistente de Neurociênciae fisiologia e oftalmologia da Faculdade de Medicina Grossman da Universidade de Nova York. "Encontramos evidaªncias de astra³citos reativos no cérebro de pacientes com doenças neurodegenerativas, mas sem um modelo de células-tronco humanas, não foi possí­vel descobrir como eles foram criados e o que estãofazendo nos cérebros dos pacientes".

Fossati procurou usar seu modelo de células-tronco humanas para determinar se o que Liddelow observou em ratos também poderia estar acontecendo em humanos. Sua equipe expa´s astra³citos sauda¡veis ​​derivados de células-tronco a  inflamação - imitando essencialmente o ambiente do cérebro em doenças neurodegenerativas - coletou seus subprodutos e depois expa´s essas secreções a neura´nios sauda¡veis.

"O que vimos no prato confirmou o que Liddelow viu em ratos: os neura´nios começam a morrer", disse Fossati. "Observar esse fena´meno de 'astra³citos nocivos' em um modelo humano de doença sugere que isso pode estar acontecendo em pacientes reais e abre as portas para novas terapaªuticas que intervaªm nesse processo".

A equipe também viu que os astra³citos derivados de células-tronco expostas a  inflamação perderam suas funções tipicas de astra³citos: eles não apoiaram a maturação neuronal ou dispararam muito bem e não consumiram tanto glutamato. Eles também mudaram sua morfologia, perdendo seus caractera­sticos 'braa§os longos' e assumindo uma forma de estrela mais restrita.

"Além de secretar uma toxina que mata neura´nios, também vimos que astra³citos derivados de células-tronco em ambientes semelhantes a doenças simplesmente não realizam seus trabalhos ta­picos também, e isso pode levar a  disfunção neuronal", observou o Dr. Fossati. "Por exemplo, como eles não absorvem o glutamato adequadamente, éprova¡vel que haja excesso de glutamato ao redor dos neura´nios, o que poderia causar a atrofia de um neura´nio, e isso éalgo que podemos potencialmente atingir em novas terapias".

No total, essas descobertas abrem novas e emocionantes vias de estudo e fornecem aos pesquisadores um novo sistema para explorar mecanismos de doena§as.

"Estou ansioso para usar nosso novo sistema para explorar ainda mais os meandros da função dos astra³citos na doença de Alzheimer, esclerose maºltipla, Parkinson e outras doena§as", observou o Dr. Fossati. "Já vimos comportamentos intrigantes que podem explicar como ocorre a neurodegeneração, e espero que este trabalho nos indique novas oportunidades de tratamento para esses pacientes".

 

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