Saúde

O estudo básico da ciência pode ajudar a parar os vírus prejudiciais em suas trilhas
O biofísico de Johns Hopkins, Stephen Fried, estudará o vírus que causa o COVID-19 e procurará maneiras de bloquear um importante mecanismo relacionado à replicação viral.
Por Saralyn Cruickshank - 05/06/2020

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Um biofísico da Johns Hopkins está ajudando a liderar um estudo que pode ser a chave para parar não apenas o SARS-CoV-2, o vírus que causa o COVID-19, mas talvez muitos outros vírus nocivos que infectam os seres humanos.

Stephen Fried , professor assistente do Departamento de Química da Escola de Artes e Ciências Krieger e co-investigadores da Arizona State University e da Stony Brook University, receberam uma doação de US $ 150.000 da Research Corporation for Science Advance para estudar o SARS-CoV -2 e uma parte específica de seu RNA denominada sequência escorregadia. Seu trabalho, se bem-sucedido, não só poderia levar a novos medicamentos que impedem a replicação do SARS-CoV-2 em seres humanos, mas também abriria o caminho para uma nova família de medicamentos antivirais eficazes contra SARS, MERS, Zika e outros vírus mortais.

Embora os profissionais médicos e as empresas farmacêuticas estejam desempenhando papéis críticos em ajudar o mundo a superar essa pandemia, diz Fried, novas maneiras de prevenir, diagnosticar e tratar a doença só emergirão da compreensão da ciência básica por trás dela.

Todas as células requerem proteínas para desempenhar suas funções. Para que as células humanas criem proteínas, o DNA converte um gene em um filamento de RNA - pense nele como um pedido de compra de proteína - que é então enviado aos ribossomos, os fabricantes da célula. Esses ribossomos são projetados para sempre ler a fita de RNA completa e criar as proteínas solicitadas, cumprindo todo o pedido de compra, por assim dizer.

Os coronavírus, incluindo SARS-CoV-2, são vírus de RNA, o que significa que não contêm DNA. É parte do que os torna tão eficientes em infectar seres humanos, diz Fried. Uma vez que o coronavírus penetra na célula humana com seu RNA, os ribossomos começam rapidamente a produzir proteínas virais. Mas essa dependência do RNA também pode ser o calcanhar de Aquiles do patógeno.

"Se seu genoma é feito de DNA, você controla suas células basicamente convertendo genes em RNA quando deseja determinadas proteínas; e se você não as quer, não converte o gene em RNA", afirma Fried. . "É como uma central telefônica complicada. Mas se você é um coronavírus, não pode fazer isso porque todo o seu código genético está em um longo pedaço de RNA. Por padrão, todo gene está ativado, então todas as proteínas seriam produzido em igual quantidade ".

Geneticamente, ter todos os genes "ativados" é ruim para os coronavírus, porque eles não precisam de quantidades iguais de todas as suas proteínas para funcionar. Pense nisso como um pedido de compra gigantesco com todas as proteínas necessárias no ciclo de vida do vírus produzidas de uma só vez - isso seria caótico e ineficiente, diz Fried. Para sobreviver e prosperar, o vírus deve encontrar uma maneira de forçar os ribossomos da célula hospedeira a parar de ler seu RNA e produzir proteínas de tempos em tempos. Para fazer isso, inclui em sua cadeia de RNA o que é chamado de sequência escorregadia. Cerca de 90% das vezes, quando o ribossomo humano encontra essa sequência escorregadia, ele para de ler e interrompe a produção de proteínas. Nos 10% restantes, o ribossomo desliza, lendo toda a cadeia de RNA e produzindo as proteínas restantes.

UMA VEZ QUE O CORONAVÍRUS PENETRA NA CÉLULA HUMANA COM SEU RNA, OS RIBOSSOMOS COMEÇAM RAPIDAMENTE A PRODUZIR PROTEÍNAS VIRAIS. MAS ESSA DEPENDÊNCIA DO RNA TAMBÉM PODE SER O CALCANHAR DE AQUILES DO PATÓGENO.


No caso de um único ribossomo, a sequência escorregadia provavelmente interromperá a produção de proteínas. Mas existem até 10 milhões de ribossomos em uma célula de mamífero. Nessa escala, o vírus pode garantir que, pelo menos uma parte do tempo, a cadeia completa de RNA seja lida e todas as proteínas necessárias sejam produzidas e, o mais importante, na quantidade correta de vírus.

"É aí que entra a nossa ideia", diz Fried. "E se houvesse uma maneira de basicamente impedir que todos os ribossomos passassem por aquela sequência escorregadia? Seria um jogo para o vírus porque a replicase - a enzima que faz com que o RNA se replique - está realmente localizada após a sequência escorregadia no RNA do vírus vertente ".

Fried e seus co-pesquisadores planejam projetar uma nova fita de RNA que pode ser entregue a uma célula humana e fazer com que os ribossomos parem a produção toda vez que encontrarem a sequência escorregadia do coronavírus. Isso impediria a replicação do vírus em pessoas infectadas e as curaria efetivamente. O desafio para a equipe é encontrar a sequência correta de RNA que afetará como os ribossomos respondem à SARS-CoV-2 sem interferir na função saudável da célula humana. Uma vez que eles aterram em uma sequência de RNA eficaz e criam uma molécula de entrega, eles podem ajudar a produzir medicamentos antivirais.

Fried adverte que os medicamentos demoram muito tempo para se desenvolver do conceito à clínica, então são poucas as chances de que essa ideia possa causar um impacto imediato na pandemia atual. No entanto, a estratégia pode ajudar a transformar o design dos antivirais, que geralmente atacam o próprio vírus ao se ligar à enzima replicase. É assim que muitos medicamentos para o HIV comumente usados, como o AZT, funcionam, bem como o remdesivir, uma molécula que mostrou alguma promessa contra o COVID-19. Esses medicamentos perdem eficácia, no entanto, se o vírus desenvolver uma mutação no gene da replicase capaz de resistir ao medicamento. Além disso, alguns especialistas alertam que os coronavírus emergentes podem estar aqui para ficar. Na próxima vez em que surgir, Fried espera que a pesquisa de sua equipe ajude a tornar-nos mais preparados para lutar.

"A razão pela qual estamos tão empolgados com essa idéia é que, durante esse deslizamento do ribossomo, o vírus está realmente à mercê de nossas células", diz Fried. "Está contando com o nosso ribossomo para escapar exatamente 10% do tempo. O vírus não pode realmente fazer nada para alterar nossos ribossomos porque eles são nossos . Portanto, trata-se basicamente de modificar nossos próprios ribossomos, mas de uma maneira que apenas machucaria o coronavírus - e não haveria muito que o vírus pudesse fazer a respeito ".

 

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