Saúde

Mecanismos de controle de genes desempenham papel fundamental na progressão do câncer
Estudo constata que alterações “epigenômicas” evoluem à medida que os tumores pulmonares se tornam mais agressivos e metastatizam.
Por Anne Trafton - 24/07/2020


Os pesquisadores do MIT analisaram como as modificações epigenômicas mudam à medida que os tumores evoluem. Esta imagem mostra um pulmão com tumores que os pesquisadores coletaram com imunoistoquímica multiplexada.
Imagem: Isabella Del Priore e Lindsay LaFave

À medida que as células cancerígenas evoluem, muitos de seus genes se tornam hiperativos enquanto outros são rejeitados. Essas alterações genéticas podem ajudar os tumores a descontrolarem-se e a se tornarem mais agressivos, a se adaptarem às mudanças nas condições e, eventualmente, levar o tumor a metástase e a se espalhar por outras partes do corpo.

Os pesquisadores do MIT e da Universidade de Harvard agora mapearam uma camada adicional de controle que guia essa evolução - uma série de mudanças estruturais na "cromatina", a mistura de proteínas, DNA e RNA que compõe os cromossomos das células. Em um estudo de tumores de pulmão de camundongo, os pesquisadores identificaram 11 estados de cromatina, também chamados estados epigenômicos, pelos quais as células cancerígenas podem passar à medida que se tornam mais agressivas.

"Este trabalho fornece um dos primeiros exemplos do uso de dados epigenômicos de célula única para caracterizar de maneira abrangente os genes que regulam a evolução do tumor no câncer", diz Lindsay LaFave, um pós-doc do MIT e principal autor do estudo.

Além disso, os pesquisadores mostraram que uma molécula chave encontrada nos estados mais agressivos das células tumorais também está ligada a formas mais avançadas de câncer de pulmão em humanos e pode ser usada como biomarcador para prever os resultados dos pacientes.

Tyler Jacks, diretor do Instituto Koch para Pesquisa Integrativa do Câncer do MIT, e Jason Buenrostro, professor assistente de células-tronco e biologia regenerativa da Universidade de Harvard, são os principais autores do estudo, que aparece hoje na Cancer Cell .

Controle epigenômico

Enquanto o genoma de uma célula contém todo o seu material genético, o epigenoma desempenha um papel crítico na determinação de quais desses genes serão expressos. O genoma de cada célula tem modificações epigenômicas - proteínas e compostos químicos que se ligam ao DNA, mas não alteram sua sequência. Essas modificações, que variam de acordo com o tipo de célula, influenciam a acessibilidade dos genes e ajudam a diferenciar uma célula pulmonar de um neurônio, por exemplo.

Acredita-se também que as alterações epigenômicas influenciem a progressão do câncer. Neste estudo, a equipe do MIT / Harvard decidiu analisar as alterações epigenômicas que ocorrem à medida que os tumores de pulmão se desenvolvem em camundongos. Eles estudaram um modelo de rato de adenocarcinoma de pulmão, que resulta de duas mutações genéticas específicas e recapitula de perto o desenvolvimento de tumores de pulmão humano.

Usando uma nova tecnologia para análise de epigenoma unicelular desenvolvida por Buenrostro, os pesquisadores analisaram as alterações epigenômicas que ocorrem à medida que as células tumorais evoluem dos estágios iniciais para os estágios posteriores, mais agressivos. Eles também examinaram células tumorais que haviam metastizado além dos pulmões.

Esta análise revelou 11 estados diferentes da cromatina, com base nas localizações das alterações epigenômicas e na densidade da cromatina. Dentro de um único tumor, pode haver células de todos os 11 estados, sugerindo que as células cancerígenas podem seguir diferentes vias evolutivas.

Para cada estado, os pesquisadores também identificaram alterações correspondentes nas quais os reguladores genéticos chamados fatores de transcrição se ligam aos cromossomos. Quando os fatores de transcrição se ligam à região promotora de um gene, eles iniciam a cópia desse gene no RNA mensageiro, controlando essencialmente quais genes estão ativos. Modificações de cromatina podem tornar os promotores de genes mais ou menos acessíveis aos fatores de transcrição.

"Se a cromatina estiver aberta, um fator de transcrição pode se ligar e ativar um programa genético específico", diz LaFave. "Estávamos tentando entender essas redes de fatores de transcrição e, então, quais eram seus alvos posteriores".

À medida que a estrutura da cromatina das células tumorais mudava, os fatores de transcrição tendiam a atingir genes que ajudariam as células a perder sua identidade original como células pulmonares e a se tornarem menos diferenciadas. Eventualmente, muitas das células também ganharam a capacidade de deixar seus locais originais e semear novos tumores.

Grande parte desse processo foi controlada por um fator de transcrição chamado RUNX2. Nas células cancerígenas mais agressivas, o RUNX2 promove a transcrição de genes para proteínas secretadas pelas células. Essas proteínas ajudam a remodelar o ambiente ao redor do tumor para facilitar a fuga das células cancerígenas.

Os pesquisadores também descobriram que essas células tumorais agressivas pré-pré -astáticas eram muito semelhantes às células tumorais que já haviam sido metastizadas.

"Isso sugere que, quando essas células estavam no tumor primário, elas realmente mudaram seu estado de cromatina para parecer uma célula metastática antes de migrarem para o ambiente", diz LaFave. "Acreditamos que eles sofrem uma alteração epigenética no tumor primário que lhes permite migrar e depois se espalhar em um local distal, como os gânglios linfáticos ou o fígado".

Um novo biomarcador

Os pesquisadores também compararam os estados de cromatina que eles identificaram nas células tumorais de ratos aos estados de cromatina observados nos tumores de pulmão humano. Eles descobriram que o RUNX2 também era elevado em tumores humanos mais agressivos, sugerindo que poderia servir como um biomarcador para prever os resultados dos pacientes.

"O estado positivo de RUNX foi altamente preditivo de baixa sobrevida em pacientes com câncer de pulmão humano", diz LaFave. “Também mostramos o inverso, onde temos assinaturas de estados iniciais, e eles prevêem melhor prognóstico para os pacientes. Isso sugere que você pode usar essas redes reguladoras de genes unicelulares como módulos preditivos em pacientes. ”

O RUNX também pode ser um potencial alvo de drogas, embora tradicionalmente tenha sido difícil projetar drogas que tenham como alvo fatores de transcrição, porque geralmente não possuem estruturas bem definidas que possam atuar como locais de ancoragem de drogas. Os pesquisadores também estão buscando outros alvos em potencial entre as alterações epigenômicas que eles identificaram nos estados mais agressivos das células tumorais. Esses alvos podem incluir proteínas conhecidas como reguladores de cromatina, responsáveis ​​pelo controle das modificações químicas da cromatina.

"Os reguladores da cromatina são mais facilmente direcionados porque tendem a ser enzimas", diz LaFave. "Estamos usando essa estrutura para tentar entender quais são os alvos importantes que estão impulsionando essas transições de estado e, em seguida, quais são terapeuticamente segmentáveis".

A pesquisa foi financiada por uma bolsa de pós-doutorado da Damon Runyon Cancer Foundation, o Paul G. Allen Frontiers Group, os Institutos Nacionais de Saúde e o Koch Institute Support (core) Grant do National Cancer Institute.

 

.
.

Leia mais a seguir