Saúde

O rápido desenvolvimento de anticorpos produz um possí­vel tratamento para febre amarela
O medicamento experimental mostrou-se promissor em ensaios clínicos em esta¡gio inicial realizados em Cingapura.
Por Anne Trafton - 31/07/2020


“Os processos tradicionais de desenvolvimento de medicamentos são muito lineares e levam muitos anos”, diz o professor do MIT Ram Sasisekharan, na foto aqui. “Se vocêdeseja obter algo rápido para humanos, não pode fazaª-lo linearmente, porque o melhor cena¡rio para testes em humanos éde um ano a 18 meses. Se vocêprecisa desenvolver um medicamento em seis meses ou menos, muitas dessas coisas precisam acontecer em paralelo. ”
Foto: Bryce Vickmark

A febre amarela, uma doença hemorra¡gica comum na Amanãrica do Sul e na áfrica Subsaariana, infecta cerca de 200.000 pessoas por ano e causa uma estimativa de 30.000 mortes. Embora exista uma vacina contra a febre amarela, ela não pode ser administrada a algumas pessoas devido ao risco de efeitos colaterais, e não existem tratamentos aprovados para a doena§a. 

Uma equipe internacional de pesquisadores, liderada pelo professor Ram Sasisekharan, do MIT, desenvolveu um tratamento potencial para a febre amarela. Seu medicamento, um anticorpo monoclonal projetado que tem como alvo o va­rus, mostrou sucesso em ensaios clínicos em esta¡gio inicial em Cingapura. 

Essa classe de anticorpos épromissora no tratamento de uma variedade de doenças infecciosas, mas geralmente leva vários anos para desenvolvê-las e testa¡-las. Os pesquisadores liderados pelo MIT demonstraram que eles poderiam projetar, produzir e iniciar ensaios clínicos de seu anticorpo em sete meses.

Sua abordagem, que condensa a linha do tempo executando muitas das etapas necessa¡rias para o desenvolvimento de medicamentos em paralelo, também pode ser aplicada ao desenvolvimento de novos tratamentos para o Covid-19, diz Sasisekharan, o professor Alfred H. Caspary de engenharia biológica e ciências e tecnologia da saúde . Ele acrescenta que um potencial tratamento com anticorpo Covid-19, desenvolvido usando essa abordagem em um processo que levou apenas quatro meses, não mostrou eventos adversos em voluntários sauda¡veis ​​nos ensaios clínicos de fase I, e espera-se que os ensaios de fase 3 comecem no ini­cio de agosto em Cingapura.

"Os processos tradicionais de desenvolvimento de medicamentos são muito lineares e levam muitos anos", diz Sasisekharan. “Se vocêdeseja obter algo rápido para humanos, não pode fazaª-lo linearmente, porque o melhor cena¡rio para testes em humanos éde um ano a 18 meses. Se vocêprecisa desenvolver um medicamento em seis meses ou menos, muitas dessas coisas precisam acontecer em paralelo. ”

Jenny Low, consultora saªnior de doenças infecciosas do Hospital Geral de Cingapura, éa principal autora do estudo, que aparece hoje no  New England Journal of Medicine . Pesquisadores da Aliana§a de Cingapura-MIT para Pesquisa e Tecnologia (SMART), Faculdade de Medicina da Universidade Nacional de Cingapura da Duke e da empresa de biotecnologia Tysana Pte também contribua­ram para o estudo.

Acelerando o processo

Va¡rios tipos de anticorpos monoclonais foram aprovados para tratar uma variedade de ca¢nceres. Esses anticorpos projetados ajudam a estimular o sistema imunológico de um paciente a atacar tumores, ligando-se a s protea­nas encontradas nas células cancera­genas.

Muitos pesquisadores também estãotrabalhando em anticorpos monoclonais para tratar doenças infecciosas. Nos últimos anos, os cientistas desenvolveram um coquetel experimental de três anticorpos monoclonais direcionados ao va­rus Ebola, que demonstrou algum sucesso em ensaios clínicos na República Democra¡tica do Congo.

Sasisekharan começou a trabalhar em uma "resposta rápida" a doenças infecciosas emergentes após o surto de zika iniciado em 2015. Cingapura, que experimentou um pequeno surto do va­rus zika em 2016, abriga o grupo de pesquisa de resistência antimicrobiana SMART, onde Sasisekharan éum investigador principal.

O processo de design de anticorpos do laboratório Sasisekharan usa manãtodos computacionais para atingir regiaµes funcionalmente importantes e evolutivamente esta¡veis ​​no va­rus. Os blocos de construção de um banco de dados de todos os elementos de anticorpos conhecidos são selecionados com base em vários critanãrios, incluindo sua importa¢ncia funcional, para construir anticorpos candidatos a serem avaliados. O teste desses candidatos fornece feedback valioso e o ciclo de design continua atéque um anticorpo otimizado que neutralize completamente o va­rus alvo seja identificado.

O grupo também explorou novas abordagens para comprimir a linha do tempo, executando muitas das etapas necessa¡rias em paralelo, usando técnicas anala­ticas para lidar com os riscos regulata³rios associados a  segurança de medicamentos, fabricação e design de estudos clínicos. 

Usando essa abordagem, os pesquisadores desenvolveram um tratamento candidato ao zika em nove meses. Eles realizaram ensaios clínicos de fase 1a para testar a segurança em mara§o de 2018, mas quando estavam prontos para testar a eficácia do medicamento em pacientes, o surto havia terminado. No entanto, a equipe espera testa¡-lo em áreas onde a doença ainda estãopresente.

Sasisekharan e seus colegas decidiram então ver se poderiam aplicar a mesma abordagem ao desenvolvimento de um possí­vel tratamento para a febre amarela. A febre amarela, uma doença transmitida por mosquitos, tende a aparecer sazonalmente nas regiaµes tropicais e subtropicais da Amanãrica do Sul e áfrica. Um surto particularmente grave começou em janeiro de 2018 no Brasil e durou vários meses. 

A equipe do MIT / SMART começou a trabalhar no desenvolvimento de um tratamento para anticorpos contra a febre amarela em mara§o de 2018, na esperana§a de taª-lo pronto para combater um surto, para que pudesse ser disponibilizado para pacientes em potencial no final de 2018 ou ini­cio de 2019, quando era esperado outro surto. . Eles identificaram candidatos promissores de anticorpos com base em sua capacidade de se ligar ao envelope viral e neutralizar o va­rus que causa febre amarela. 

Os pesquisadores reduziram seus candidatos a um anticorpo, que eles chamaram de TY014. Eles então desenvolveram manãtodos de produção para criar lotes pequenos e uniformes que poderiam ser usados ​​para executar as fases de teste necessa¡rias em paralelo. Esses testes incluem o estudo da eficácia dos medicamentos nas células humanas, a determinação das dosagens mais eficazes, o teste de toxicidade potencial e a análise de como o medicamento se comporta em modelos animais. Assim que obtiveram resultados indicando que o tratamento seria seguro, eles começam os ensaios clínicos em dezembro de 2018.

“A mentalidade da indústria éque écomo uma corrida de revezamento. Vocaª não comea§a a próxima volta atéterminar a volta anterior ”, diz Sasisekharan. "No nosso caso, comea§amos cada corredor o mais rápido possí­vel."

Testes clínicos

O TY014 foi clinicamente testado em paralelo para tratar da segurança atravanãs da escalada de dose em voluntários humanos sauda¡veis. Uma vez que uma dose apropriada foi considerada segura, os pesquisadores iniciaram um estudo de fase 1b, no qual mediram a capacidade do anticorpo de eliminar o va­rus. Embora o estudo 1b tenha comea§ado, o estudo 1a continuou atéque uma dose máxima segura em humanos foi identificada. 

Como existe uma vacina dispona­vel para febre amarela, os pesquisadores podem realizar um tipo de ensaio cla­nico conhecido como teste de desafio. Eles primeiro vacinaram voluntários, depois 24 horas depois, deram a eles o anticorpo experimental ou um placebo. Dois dias depois, eles mediram se a droga eliminou os va­rus enfraquecidos que compõem a vacina.

Os pesquisadores descobriram que após o tratamento, o va­rus era indetecta¡vel em amostras de sangue de pessoas que receberam os anticorpos. O tratamento também reduziu a inflamação após a vacinação, em comparação com as pessoas que receberam a vacina, mas não o tratamento com anticorpos. O estudo de fase 1b foi conclua­do em julho de 2019, e os pesquisadores agora esperam realizar ensaios clínicos de fase 2 em pacientes infectados com a doena§a. 

A pesquisa foi financiada por Tysana Pte. A Tysana também estãorealizando os ensaios clínicos em andamento para um tratamento Covid-19 que foi desenvolvido junto com agaªncias governamentais de Cingapura, incluindo o Ministanãrio da Defesa, o Ministanãrio da Saúde e o Conselho de Desenvolvimento Econa´mico.

 

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