Saúde

O rápido desenvolvimento de anticorpos produz um possível tratamento para febre amarela
O medicamento experimental mostrou-se promissor em ensaios clínicos em estágio inicial realizados em Cingapura.
Por Anne Trafton - 31/07/2020


“Os processos tradicionais de desenvolvimento de medicamentos são muito lineares e levam muitos anos”, diz o professor do MIT Ram Sasisekharan, na foto aqui. “Se você deseja obter algo rápido para humanos, não pode fazê-lo linearmente, porque o melhor cenário para testes em humanos é de um ano a 18 meses. Se você precisa desenvolver um medicamento em seis meses ou menos, muitas dessas coisas precisam acontecer em paralelo. ”
Foto: Bryce Vickmark

A febre amarela, uma doença hemorrágica comum na América do Sul e na África Subsaariana, infecta cerca de 200.000 pessoas por ano e causa uma estimativa de 30.000 mortes. Embora exista uma vacina contra a febre amarela, ela não pode ser administrada a algumas pessoas devido ao risco de efeitos colaterais, e não existem tratamentos aprovados para a doença. 

Uma equipe internacional de pesquisadores, liderada pelo professor Ram Sasisekharan, do MIT, desenvolveu um tratamento potencial para a febre amarela. Seu medicamento, um anticorpo monoclonal projetado que tem como alvo o vírus, mostrou sucesso em ensaios clínicos em estágio inicial em Cingapura. 

Essa classe de anticorpos é promissora no tratamento de uma variedade de doenças infecciosas, mas geralmente leva vários anos para desenvolvê-las e testá-las. Os pesquisadores liderados pelo MIT demonstraram que eles poderiam projetar, produzir e iniciar ensaios clínicos de seu anticorpo em sete meses.

Sua abordagem, que condensa a linha do tempo executando muitas das etapas necessárias para o desenvolvimento de medicamentos em paralelo, também pode ser aplicada ao desenvolvimento de novos tratamentos para o Covid-19, diz Sasisekharan, o professor Alfred H. Caspary de engenharia biológica e ciências e tecnologia da saúde . Ele acrescenta que um potencial tratamento com anticorpo Covid-19, desenvolvido usando essa abordagem em um processo que levou apenas quatro meses, não mostrou eventos adversos em voluntários saudáveis ​​nos ensaios clínicos de fase I, e espera-se que os ensaios de fase 3 comecem no início de agosto em Cingapura.

"Os processos tradicionais de desenvolvimento de medicamentos são muito lineares e levam muitos anos", diz Sasisekharan. “Se você deseja obter algo rápido para humanos, não pode fazê-lo linearmente, porque o melhor cenário para testes em humanos é de um ano a 18 meses. Se você precisa desenvolver um medicamento em seis meses ou menos, muitas dessas coisas precisam acontecer em paralelo. ”

Jenny Low, consultora sênior de doenças infecciosas do Hospital Geral de Cingapura, é a principal autora do estudo, que aparece hoje no  New England Journal of Medicine . Pesquisadores da Aliança de Cingapura-MIT para Pesquisa e Tecnologia (SMART), Faculdade de Medicina da Universidade Nacional de Cingapura da Duke e da empresa de biotecnologia Tysana Pte também contribuíram para o estudo.

Acelerando o processo

Vários tipos de anticorpos monoclonais foram aprovados para tratar uma variedade de cânceres. Esses anticorpos projetados ajudam a estimular o sistema imunológico de um paciente a atacar tumores, ligando-se às proteínas encontradas nas células cancerígenas.

Muitos pesquisadores também estão trabalhando em anticorpos monoclonais para tratar doenças infecciosas. Nos últimos anos, os cientistas desenvolveram um coquetel experimental de três anticorpos monoclonais direcionados ao vírus Ebola, que demonstrou algum sucesso em ensaios clínicos na República Democrática do Congo.

Sasisekharan começou a trabalhar em uma "resposta rápida" a doenças infecciosas emergentes após o surto de zika iniciado em 2015. Cingapura, que experimentou um pequeno surto do vírus zika em 2016, abriga o grupo de pesquisa de resistência antimicrobiana SMART, onde Sasisekharan é um investigador principal.

O processo de design de anticorpos do laboratório Sasisekharan usa métodos computacionais para atingir regiões funcionalmente importantes e evolutivamente estáveis ​​no vírus. Os blocos de construção de um banco de dados de todos os elementos de anticorpos conhecidos são selecionados com base em vários critérios, incluindo sua importância funcional, para construir anticorpos candidatos a serem avaliados. O teste desses candidatos fornece feedback valioso e o ciclo de design continua até que um anticorpo otimizado que neutralize completamente o vírus alvo seja identificado.

O grupo também explorou novas abordagens para comprimir a linha do tempo, executando muitas das etapas necessárias em paralelo, usando técnicas analíticas para lidar com os riscos regulatórios associados à segurança de medicamentos, fabricação e design de estudos clínicos. 

Usando essa abordagem, os pesquisadores desenvolveram um tratamento candidato ao zika em nove meses. Eles realizaram ensaios clínicos de fase 1a para testar a segurança em março de 2018, mas quando estavam prontos para testar a eficácia do medicamento em pacientes, o surto havia terminado. No entanto, a equipe espera testá-lo em áreas onde a doença ainda está presente.

Sasisekharan e seus colegas decidiram então ver se poderiam aplicar a mesma abordagem ao desenvolvimento de um possível tratamento para a febre amarela. A febre amarela, uma doença transmitida por mosquitos, tende a aparecer sazonalmente nas regiões tropicais e subtropicais da América do Sul e África. Um surto particularmente grave começou em janeiro de 2018 no Brasil e durou vários meses. 

A equipe do MIT / SMART começou a trabalhar no desenvolvimento de um tratamento para anticorpos contra a febre amarela em março de 2018, na esperança de tê-lo pronto para combater um surto, para que pudesse ser disponibilizado para pacientes em potencial no final de 2018 ou início de 2019, quando era esperado outro surto. . Eles identificaram candidatos promissores de anticorpos com base em sua capacidade de se ligar ao envelope viral e neutralizar o vírus que causa febre amarela. 

Os pesquisadores reduziram seus candidatos a um anticorpo, que eles chamaram de TY014. Eles então desenvolveram métodos de produção para criar lotes pequenos e uniformes que poderiam ser usados ​​para executar as fases de teste necessárias em paralelo. Esses testes incluem o estudo da eficácia dos medicamentos nas células humanas, a determinação das dosagens mais eficazes, o teste de toxicidade potencial e a análise de como o medicamento se comporta em modelos animais. Assim que obtiveram resultados indicando que o tratamento seria seguro, eles começaram os ensaios clínicos em dezembro de 2018.

“A mentalidade da indústria é que é como uma corrida de revezamento. Você não começa a próxima volta até terminar a volta anterior ”, diz Sasisekharan. "No nosso caso, começamos cada corredor o mais rápido possível."

Testes clínicos

O TY014 foi clinicamente testado em paralelo para tratar da segurança através da escalada de dose em voluntários humanos saudáveis. Uma vez que uma dose apropriada foi considerada segura, os pesquisadores iniciaram um estudo de fase 1b, no qual mediram a capacidade do anticorpo de eliminar o vírus. Embora o estudo 1b tenha começado, o estudo 1a continuou até que uma dose máxima segura em humanos foi identificada. 

Como existe uma vacina disponível para febre amarela, os pesquisadores podem realizar um tipo de ensaio clínico conhecido como teste de desafio. Eles primeiro vacinaram voluntários, depois 24 horas depois, deram a eles o anticorpo experimental ou um placebo. Dois dias depois, eles mediram se a droga eliminou os vírus enfraquecidos que compõem a vacina.

Os pesquisadores descobriram que após o tratamento, o vírus era indetectável em amostras de sangue de pessoas que receberam os anticorpos. O tratamento também reduziu a inflamação após a vacinação, em comparação com as pessoas que receberam a vacina, mas não o tratamento com anticorpos. O estudo de fase 1b foi concluído em julho de 2019, e os pesquisadores agora esperam realizar ensaios clínicos de fase 2 em pacientes infectados com a doença. 

A pesquisa foi financiada por Tysana Pte. A Tysana também está realizando os ensaios clínicos em andamento para um tratamento Covid-19 que foi desenvolvido junto com agências governamentais de Cingapura, incluindo o Ministério da Defesa, o Ministério da Saúde e o Conselho de Desenvolvimento Econômico.

 

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