Saúde

O ato de equilíbrio perfeito da inflamação repousa em uma única molécula
Um novo estudo da Penn revela um mecanismo molecular que ajuda o corpo a montar respostas equilibradas a infecções mortais.
Por Penn Medicine News - 11/08/2020


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Pesquisadores da Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia identificaram agora uma proteína chamada histona desacetilase 3 (HDAC3) como orquestradora da resposta inflamatória do sistema imunológico à infecção. Usando células especialmente cultivadas e modelos de pequenos animais, HDAC3 foi encontrado para estar diretamente envolvido na produção de agentes que ajudam a matar patógenos prejudiciais, bem como na restauração da homeostase, o estado de equilíbrio do corpo. Este trabalho, publicado na Nature , mostra que alguns dos métodos testados para combater o câncer e a inflamação prejudicial, como a sepse, que têm como alvo moléculas como o HDAC3, podem na verdade ter consequências indesejadas e mortais.

"Nosso trabalho mostra que HDAC3 é a chave para a resposta imune inata devido ao yin e yang de suas responsabilidades - tanto desencadear quanto reduzir a inflamação", disse o autor sênior Mitchell A. Lazar, MD, PhD , diretor do Institute for Diabetes, Obesity e Metabolismo (IDOM). “Agora que entendemos isso, está muito mais claro o que precisa ser direcionado quando os medicamentos são testados e usados ​​para combater a inflamação potencialmente mortal.”

A inflamação é um mecanismo de defesa altamente complexo empregado pelo sistema imunológico inato, o que significa que é algo com que alguém nasce e não é adquirido posteriormente como outras partes do sistema imunológico. Embora a inflamação seja famosa pelo aparecimento de inchaço, também inclui alterações no fluxo sanguíneo e na permeabilidade dos vasos sanguíneos e a migração de glóbulos brancos. Quando bem orquestrada, a resposta inflamatória deve localizar e eliminar o perigo de maneira rápida e precisa, antes de ceder aos processos antiinflamatórios que ajudam na remoção dos tecidos danificados para que o corpo possa começar a se curar e se reparar.

No entanto, a resposta à inflamação do corpo também pode danificá-lo. Portanto, quando esse aumento e diminuição dos fatores inflamatórios não são controlados, doenças como câncer, doenças cardíacas, diabetes e até mesmo COVID-19 podem ser desenvolvidas. Muita inflamação pode causar coisas como choque séptico, que causa falhas em vários órgãos do corpo devido a uma "tempestade de citocinas" descontrolada, um fenômeno também amplamente relatado em pacientes infectados com COVID-19.

Assim, a descoberta de HDAC3 como um orquestrador inflamatório tem implicações generalizadas. No estudo, os pesquisadores usaram várias tecnologias genômicas avançadas para isolar e localizar HDAC3. Essa proteína funciona principalmente como uma enzima, que é um catalisador que provoca diferentes reações no corpo. A equipe foi capaz de descobrir o mecanismo pelo qual ele alterna entre seus diferentes estados enzimáticos, uma habilidade que permite ativar e reprimir a resposta à inflamação, um tipo de existência yin e yang.

Para testar o que a enzima fazia na prática, os pesquisadores observaram como os modelos de camundongos responderam a uma toxina de três maneiras diferentes. Primeiro, eles examinaram modelos sem HDAC3 em seus macrófagos, as células que o sistema imunológico usa para destruir presenças prejudiciais dentro do corpo. Lá, altos níveis de proteção contra a toxina infecciosa foram observados. Em diferentes modelos, quando HDAC3 estava presente e permitia operar suas funções enzimáticas típicas, havia proteção moderada e mortalidade que se alinhava com o que era esperado quando esse tipo de toxina estava presente. Mas no terceiro modelo, quando as atividades enzimáticas de HDAC3 foram totalmente bloqueadas, substituindo-a por uma forma mutante dela mesma, a letalidade atingiu o teto e a sepse se instalou.

“Nós mostramos que são as funções não enzimáticas do HDAC3, anteriormente subestimadas, que são responsáveis ​​pela produção da tempestade de citocinas e aumento da letalidade”, disse o principal autor do estudo, Hoang CB Nguyen , um estudante de MD / PhD no Lazar Lab na Perelman School of Medicine.   “As funções enzimáticas de HDAC3, por outro lado, realmente ajudam a 'extinguir' as funções não enzimáticas. Quando as funções não enzimáticas existem isoladamente, é desmarcado e prejudicial. ”

É importante observar que tudo isso se aplica apenas a HDAC3 em macrófagos. Embora a falta de moléculas HDAC3 nessas células do sistema imunológico produzisse o melhor resultado, os esforços para removê-las totalmente do corpo humano podem ser desastrosos, pois ajuda a formar as células de que o corpo precisa para viver.

No futuro, os pesquisadores esperam que seu trabalho informe o trabalho que está sendo feito no nível farmacêutico. Houve um foco nos inibidores de HDAC como um método para combater o câncer e a inflamação.

“Há décadas é uma tradição direcionar as funções enzimáticas das moléculas de HDAC, mas queremos chamar a atenção para as funções não enzimáticas que deveriam ser direcionadas”, disse Nguyen. “Nas palavras do próprio Confúcio, que introduziu o sistema de filosofia Yin e Yang, 'Não use um canhão para matar um mosquito', pois isso pode fazer mais mal do que bem.”

Atualmente, os resultados deste estudo também podem ter algumas implicações para o tratamento de COVID-19, uma vez que alguns dos pacientes com ele parecem sofrer de condições sépticas.

“A toxina usada neste estudo produz uma 'tempestade de citocinas' inflamatória, muito semelhante ao que foi visto em infecções graves por COVID-19”, disse Lazar. “Se uma tempestade de citocinas humanas é como o camundongo, nossa pesquisa sugere que alvejar a proteína HDAC3 em vez de sua atividade enzimática pode mitigar a letalidade do vírus.”

Os coautores do estudo incluem Marine Adlanmerini e Amy K. Hauck, ambos da Universidade da Pensilvânia.

O financiamento para o estudo foi fornecido pelo Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais (R37-DK43806) e pela Fundação JPB.

 

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