Saúde

Cientistas identificam novo alvo para ampla variedade de cânceres
As descobertas mostram que uma fosfatase PRL2
Por Brian Wallheimer - 12/08/2020


Domínio público

Muitos tipos de cânceres humanos exibem alterações nos equilíbrios de quinase e fosfatase. Drogas que inibem a atividade da quinase têm mostrado sucesso na clínica como terapêutica contra o câncer, mas as fosfatases ainda permanecem uma classe-alvo pouco explorada devido principalmente à falta de compreensão de como elas causam doenças.

A equipe de Zhong-Yin Zhang da Universidade de Purdue descobriu uma nova "cascata de fosfatase" que desempenha um papel crítico no pâncreas, fígado, rim, pulmão, mama, próstata, cérebro e outros tipos de câncer. Suas descobertas, publicadas hoje no Proceedings of the National Academy of Sciences , mostram que uma fosfatase PRL2 "pró-oncogênica" exerce seu efeito pela regulação negativa de PTEN, uma fosfatase supressora de tumor frequentemente perdida em cânceres humanos .

"Isso sugere que PRL2 pode ser um alvo de drogas contra o câncer", disse Zhang, distinto professor de Química Medicinal, Robert C. e Charlotte P. Anderson Chair em Farmacologia e diretor do Purdue Institute for Drug Discovery. "Em vez de direcionar as quinases na via PI3K-AKT, que tem visto eficácia limitada devido aos efeitos colaterais tanto dentro quanto fora do alvo, podemos ser capazes de inibir a fosfatase PRL2 e restaurar os níveis de PTEN para suprimir a formação de tumor. Isso é emocionante e pode afetar muitas formas de câncer. "

As quinases anexam grupos fosfato às proteínas, enquanto as fosfatases os removem, e ambas têm o potencial de alterar as proteínas de maneiras que tornam as células cancerosas. A equipe de Zhang mostrou que o PRL2 remove um fosfato da tirosina 336 no PTEN. Quando isso acontece, o PTEN é ubiquitinado, ou essencialmente marcado para degradação, diminuindo seus níveis e capacidade de combater a progressão do câncer.

Os cientistas descobriram que a alta expressão de PRL2 está correlacionada com baixo nível de PTEN e redução da sobrevida geral do paciente em várias doenças malignas humanas. Quando a PRL2 foi excluída de um modelo de camundongo com tendência ao câncer e deficiente em PTEN, os níveis de PTEN voltaram ao normal e a progressão do câncer cessou.

"Isso esclarece como o PRL2 causa câncer e o valida como um alvo para a terapia de restauração de PTEN", disse Zhang, que é membro do Purdue Center for Cancer Research. "Isso também mostra o potencial de olhar não apenas para as quinases como uma forma de inibir a tumorigênese, mas também para as fosfatases."

O laboratório de Zhang identificou anteriormente um método promissor para a inibição de PRL2. A PRL2 funciona como um trímero e a molécula Cmdp-43 demonstrou interromper a capacidade da PRL2 de se unir. Zhang está continuando o desenvolvimento da droga.

 

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