Saúde

Cientistas identificam novo alvo para ampla variedade de ca¢nceres
As descobertas mostram que uma fosfatase PRL2
Por Brian Wallheimer - 12/08/2020


Doma­nio paºblico

Muitos tipos de ca¢nceres humanos exibem alterações nos equila­brios de quinase e fosfatase. Drogas que inibem a atividade da quinase tem mostrado sucesso na cla­nica como terapaªutica contra o ca¢ncer, mas as fosfatases ainda permanecem uma classe-alvo pouco explorada devido principalmente a  falta de compreensão de como elas causam doena§as.

A equipe de Zhong-Yin Zhang da Universidade de Purdue descobriu uma nova "cascata de fosfatase" que desempenha um papel crítico no pa¢ncreas, fa­gado, rim, pulma£o, mama, pra³stata, cérebro e outros tipos de ca¢ncer. Suas descobertas, publicadas hoje no Proceedings of the National Academy of Sciences , mostram que uma fosfatase PRL2 "pra³-oncogaªnica" exerce seu efeito pela regulação negativa de PTEN, uma fosfatase supressora de tumor frequentemente perdida em ca¢nceres humanos .

"Isso sugere que PRL2 pode ser um alvo de drogas contra o ca¢ncer", disse Zhang, distinto professor de Quí­mica Medicinal, Robert C. e Charlotte P. Anderson Chair em Farmacologia e diretor do Purdue Institute for Drug Discovery. "Em vez de direcionar as quinases na via PI3K-AKT, que tem visto eficácia limitada devido aos efeitos colaterais tanto dentro quanto fora do alvo, podemos ser capazes de inibir a fosfatase PRL2 e restaurar os na­veis de PTEN para suprimir a formação de tumor. Isso éemocionante e pode afetar muitas formas de ca¢ncer. "

As quinases anexam grupos fosfato a s protea­nas, enquanto as fosfatases os removem, e ambas tem o potencial de alterar as protea­nas de maneiras que tornam as células cancerosas. A equipe de Zhang mostrou que o PRL2 remove um fosfato da tirosina 336 no PTEN. Quando isso acontece, o PTEN éubiquitinado, ou essencialmente marcado para degradação, diminuindo seus na­veis e capacidade de combater a progressão do ca¢ncer.

Os cientistas descobriram que a alta expressão de PRL2 estãocorrelacionada com baixonívelde PTEN e redução da sobrevida geral do paciente em várias doenças malignas humanas. Quando a PRL2 foi exclua­da de um modelo de camundongo com tendaªncia ao câncer e deficiente em PTEN, os na­veis de PTEN voltaram ao normal e a progressão do câncer cessou.

"Isso esclarece como o PRL2 causa câncer e o valida como um alvo para a terapia de restauração de PTEN", disse Zhang, que émembro do Purdue Center for Cancer Research. "Isso também mostra o potencial de olhar não apenas para as quinases como uma forma de inibir a tumorigaªnese, mas também para as fosfatases."

O laboratório de Zhang identificou anteriormente um manãtodo promissor para a inibição de PRL2. A PRL2 funciona como um tra­mero e a molanãcula Cmdp-43 demonstrou interromper a capacidade da PRL2 de se unir. Zhang estãocontinuando o desenvolvimento da droga.

 

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