Saúde

Nova causa genética de neuropatia hereditária descoberta
Uma descoberta feita por pesquisadores da Penn em irmãos pode conter respostas para novas terapias genéticas para a doença de Charcot-Marie-Tooth.
Por Hannah Messinger - 13/08/2020


Cortesia

Mutações herdadas em um gene que mantém as células nervosas intactas foram mostradas, pela primeira vez, como causadoras de uma neuropatia conhecida como doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT). Essa descoberta é detalhada em um estudo conduzido por pesquisadores da Perelman School of Medicine da University of Pennsylvania, que publicou na Neurology ® Genetics , um jornal oficial da American Academy of Neurology.

As descobertas, graças aos irmãos tratados em Penn desde o final dos anos 1980, apresentam uma imagem mais clara das bases genéticas da doença que podem informar o desenvolvimento de terapias genéticas para corrigi-la.

As mutações no gene conhecido como distonina ( DST ) se somam a uma lista crescente de disfunções que causam seu tipo de CMT, conhecido como CMT2, que é definido pela perda de fibras nervosas, ou axônios, nas células nervosas periféricas. Os pesquisadores também mostraram que essas mutações afetam duas isoformas de proteínas-chave, BPAG1-a2 e BPAG1-b2, que estão envolvidas na função das fibras nervosas. Mutações em outras isoformas da mesma proteína foram previamente associadas a uma doença de pele com bolhas.

As neuropatias são comuns, ocorrendo em quase metade de todos os pacientes diabéticos, enquanto as neuropatias hereditárias afetam quase uma em cada 2.000 pessoas. CMT é um distúrbio neurodegenerativo debilitante que geralmente atinge na segunda ou terceira década de vida e deixa os pacientes com dormência e fraqueza nas mãos e nos pés, entre outras condições neurológicas.

Existem mais de 100 mutações associadas à CMT, com provavelmente muitas mais por aí. Estudos anteriores de pesquisadores da Penn identificaram algumas dessas mutações estudando pacientes tratados na Penn Medicine.

“Estamos determinados a preencher as lacunas desse quebra-cabeça gigante”, disse o autor sênior Steven S. Scherer, MD, PhD , professor de Neurologia. “Este último artigo é apenas um dos muitos exemplos de onde ocorreram avanços entre os pacientes e os médicos da Penn e o apoio de diferentes organizações e instituições para reunir tudo.”

Os pesquisadores aplicaram o sequenciamento completo do exoma para analisar os mais de 30 milhões de pares de bases de DNA que codificam as 20.000 proteínas em humanos. Examinando três irmãos - dois afetados e um não afetado - os pesquisadores foram capazes de deduzir a base genética das mutações que fizeram com que os dois irmãos fossem afetados.

Apoiados por um modelo de camundongo de estudos anteriores mostrando um papel da distonina nas neuropatias, os pesquisadores identificaram duas mutações recessivas no gene DST , cada uma recebida de um pai biológico, como a culpada. Juntas, as duas mutações nos irmãos afetados interrompem as isoformas BPAG1-a2 e BPAG1-b2, descobriram os pesquisadores, o que enfraqueceu sua saúde axonal. O gene DST dá origem a proteínas que regulam a organização e estabilidade da rede de microtúbulos dos neurônios sensoriais para permitir o transporte de diferentes materiais celulares ao longo das fibras nervosas.

“Colaboramos com esta família há 30 anos e agora finalmente temos uma resposta”, disse Scherer, “e a resposta foi uma nova causa genética da neuropatia”.

As descobertas colocam as etapas de campo mais perto do desenvolvimento de novas terapêuticas direcionadas, bem como terapias genéticas CMT projetadas para substituir genes ausentes ou corrigir mutações que levam à doença. Os ensaios clínicos para investigar essas mutações mais recentes e outras não estão muito longe no futuro, acreditam os pesquisadores, especialmente em uma instituição como a Penn, que abriga a segunda maior clínica para pacientes de CMT no país e conhecida por sua terapia genética programa.

“Estamos em uma era em que os tratamentos para doenças genéticas são possíveis”, disse Scherer. “Este irmão e irmã podem se beneficiar dessa abordagem porque sabemos o gene que está faltando e, se pudéssemos substituí-lo, isso deveria pelo menos impedir sua progressão.”

Os coautores do estudo incluem William Motley, MD, DPhil, um ex-estudante de medicina da Penn e agora da Third Rock Ventures, uma empresa de capital de risco que investe em biotecnologia, e Stephan Zuchner, MD, PhD, do departamento de Genética Humana na Universidade de Miami.

Este trabalho foi financiado pelo Judy Seltzer Levenson Memorial Fund for CMT Research, o INC (U54NS065712), que faz parte da NCATS Rare Diseases Clinical Research Network, uma iniciativa do Office of Rare Diseases Research, e em parte pelo National Institutos de Saúde (R25NS065729).

 

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