Saúde

Pesquisadores encontram método para regenerar a cartilagem nas articulações
Em estudos de laboratório, pesquisadores da Escola de Medicina de Stanford descobriram uma maneira de regenerar a cartilagem que facilita o movimento entre os ossos.
Por Christopher Vaughan - 20/08/2020


Domínio público

Pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Stanford descobriram uma maneira de regenerar, em ratos e tecido humano, a almofada de cartilagem encontrada nas articulações.

A perda dessa camada de tecido escorregadia e absorvente de choque, chamada cartilagem articular, é responsável por muitos casos de dor nas articulações e artrite, que atinge mais de 55 milhões de americanos. Quase 1 em cada 4 americanos adultos sofre de artrite e muitos mais sofrem de dores nas articulações e inflamação em geral.

Os pesquisadores de Stanford descobriram como fazer crescer a cartilagem articular novamente causando uma leve lesão ao tecido da articulação e, em seguida, usando sinais químicos para orientar o crescimento de células-tronco esqueléticas conforme as lesões cicatrizam. O trabalho foi publicado em 17 de agosto na revista Nature Medicine .

“A cartilagem tem potencial regenerativo praticamente zero na idade adulta, então, uma vez ferida ou desaparecida, o que podemos fazer pelos pacientes tem sido muito limitado”, disse o professor assistente de cirurgia Charles KF Chan , PhD. “É extremamente gratificante encontrar uma maneira de ajudar o corpo a regenerar este importante tecido.”

O trabalho se baseia em pesquisas anteriores em Stanford, que resultaram no isolamento da célula-tronco esquelética, uma célula que se auto-renova e também é responsável pela produção de osso, cartilagem e um tipo especial de célula que ajuda as células do sangue a se desenvolverem na medula óssea. As novas pesquisas, como as descobertas anteriores de células-tronco esqueléticas de camundongos e humanas, foram realizadas principalmente nos laboratórios de Chan e no professor de cirurgia Michael Longaker , MD.

A cartilagem articular é um tecido complexo e especializado que fornece uma almofada lisa e elástica entre os ossos nas articulações. Quando essa cartilagem é danificada por trauma, doença ou simplesmente afina com a idade, os ossos podem esfregar diretamente uns nos outros, causando dor e inflamação, o que pode resultar em artrite.

A cartilagem danificada pode ser tratada por meio de uma técnica chamada microfratura, na qual pequenos orifícios são feitos na superfície de uma articulação. A técnica de microfratura faz com que o corpo crie um novo tecido na articulação, mas o novo tecido não se parece muito com a cartilagem.

 “A microfratura resulta no que é chamado de fibrocartilagem, que na verdade é mais parecido com tecido cicatricial do que cartilagem natural”, disse Chan. “Ele cobre o osso e é melhor do que nada, mas não tem o salto e a elasticidade da cartilagem natural e tende a se degradar com relativa rapidez.”  

 “Uma ideia é seguir um modelo 'Jiffy Lube' de reposição de cartilagem”, disse Longaker. “Você não espera que os danos se acumulem - você vai periodicamente e usa essa técnica para aumentar sua cartilagem articular antes de ter um problema.”


A pesquisa mais recente surgiu, em parte, por meio do trabalho do cirurgião Matthew Murphy, PhD, pesquisador visitante de Stanford que agora está na Universidade de Manchester. “Nunca achei que alguém realmente entendesse como a microfratura realmente funcionava”, disse Murphy. “Percebi que a única maneira de entender o processo era observar o que as células-tronco estão fazendo após a microfratura.” Murphy é o autor principal do artigo. Chan e Longaker são co-autores seniores.

Por muito tempo, disse Chan, as pessoas presumiram que a cartilagem adulta não se regenerava após a lesão porque o tecido não tinha muitas células-tronco esqueléticas que pudessem ser ativadas. Trabalhando em um modelo de mouse, a equipe documentou que a microfratura ativou as células-tronco esqueléticas. Deixadas por conta própria, no entanto, essas células-tronco esqueléticas ativadas regeneraram fibrocartilagem na articulação.

Mas e se o processo de cura após a microfratura pudesse ser direcionado para o desenvolvimento da cartilagem e para longe da fibrocartilagem? Os pesquisadores sabiam que, à medida que o osso se desenvolve, as células devem primeiro passar por um estágio de cartilagem antes de se transformar em osso. Eles tiveram a ideia de que poderiam encorajar as células-tronco esqueléticas da articulação a iniciar um caminho para se tornarem osso, mas interromper o processo no estágio de cartilagem.

Os pesquisadores usaram uma molécula poderosa chamada proteína morfogenética óssea 2 (BMP2) para iniciar a formação óssea após a microfratura, mas pararam o processo no meio do caminho com uma molécula que bloqueou outra molécula sinalizadora importante na formação óssea, chamada fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). 

“O que acabamos com foi uma cartilagem feita do mesmo tipo de células da cartilagem natural, com propriedades mecânicas comparáveis, ao contrário da fibrocartilagem que geralmente obtemos”, disse Chan. “Ele também restaurou a mobilidade de camundongos com osteoartrite e reduziu significativamente sua dor”.

Como uma prova de princípio de que isso também pode funcionar em humanos, os pesquisadores transferiram tecido humano para camundongos que foram criados para não rejeitar o tecido e foram capazes de mostrar que as células-tronco esqueléticas humanas poderiam ser direcionadas para o desenvolvimento ósseo, mas paradas na cartilagem palco.

O próximo estágio da pesquisa é conduzir experimentos semelhantes em animais maiores antes de iniciar os testes clínicos em humanos. Murphy aponta que, devido à dificuldade de trabalhar com juntas muito pequenas de mouse, pode haver algumas melhorias no sistema que eles podem fazer à medida que se movem para juntas relativamente maiores.

Os primeiros testes clínicos em humanos podem ser para pessoas com artrite nos dedos das mãos e dos pés. “Podemos começar com articulações pequenas e, se funcionar, passaríamos para articulações maiores, como os joelhos”, diz Murphy. “No momento, uma das cirurgias mais comuns para artrite nos dedos é tirar o osso da base do polegar. Nesses casos, podemos tentar isso para salvar a articulação e, se não funcionar, retiramos o osso como faríamos de qualquer maneira. Há um grande potencial de melhoria e a desvantagem é que estaríamos de volta ao ponto em que estávamos antes. ”

Longaker destaca que uma vantagem de sua descoberta é que os principais componentes de uma terapia potencial são aprovados como seguros e eficazes pelo FDA. "O BMP2 já foi aprovado para ajudar na cura óssea e os inibidores de VEGF já são usados ​​como terapias anticâncer", disse Longaker. “Isso ajudaria a acelerar a aprovação de qualquer terapia que desenvolvemos.”

A cirurgia de substituição da articulação revolucionou a forma como os médicos tratam a artrite e é muito comum: aos 80 anos, 1 em cada 10 pessoas fará uma substituição da anca e 1 em cada 20 terá uma substituição do joelho. Mas essa substituição da articulação é extremamente invasiva, tem uma vida útil limitada e é realizada apenas depois que a artrite atinge e os pacientes sofrem dores duradouras. Os pesquisadores dizem que podem imaginar um tempo em que as pessoas serão capazes de evitar a artrite em primeiro lugar, rejuvenescendo a cartilagem nas articulações antes que ela se degrade seriamente.

 “Uma ideia é seguir um modelo 'Jiffy Lube' de reposição de cartilagem”, disse Longaker. “Você não espera que os danos se acumulem - você vai periodicamente e usa essa técnica para aumentar sua cartilagem articular antes de ter um problema.”

Longaker é Professor Deane P. e Louise Mitchell na Escola de Medicina e codiretor do Instituto de Biologia de Células-Tronco e Medicina Regenerativa. Chan é membro do Instituto de Biologia de Células-Tronco e Medicina Regenerativa e Imunologia de Stanford.

Outros cientistas de Stanford que participaram da pesquisa foram o professor de patologia Irving Weissman, MD, o Virginia e DK Ludwig Professor em Investigação Clínica em Pesquisa do Câncer; professor de cirurgia Stuart B. Goodman, MD, o professor de cirurgia Robert L. e Mary Ellenburg; professor associado de cirurgia ortopédica Fan Yang, PhD; professor de cirurgia Derrick C. Wan, MD; instrutor de cirurgia ortopédica Xinming Tong, PhD; pesquisador de pós-doutorado Thomas H. Ambrosi, PhD; pesquisador visitante de pós-doutorado Liming Zhao, MD; os profissionais de pesquisa em ciências da vida Lauren S. Koepke e Holly Steininger; Estudante de MD / PhD Gunsagar S. Gulati, PhD; estudante de graduação Malachia Y. Hoover; o ex-aluno Owen Marecic; ex-estudante de medicina Yuting Wang, MD; e gerente do laboratório de microscopia de varredura por sonda Marcin P. Walkiewicz, PhD.

A pesquisa foi apoiada pela National Institutes of Health (concede R00AG049958, R01 DE027323, R56 DE025597, R01 DE026730, R01 DE021683, R21 DE024230, U01HL099776, U24DE026914, R21 DE019274, NIGMS K08GM109105, NIH R01GM123069 e NIH1R01AR071379), do California Institute for Regenerative Medicine, Oak Foundation, Pitch Johnson Fund, Gunn / Olivier Research Fund, Stinehart / Reed Foundation, Siebel Foundation, Howard Hughes Medical Institute, German Research Foundation, PSRF National Endowment, National Center for Research Resources, a Prostate Cancer Research Foundation, a American Federation of Aging Research e a Arthritis National Research Foundation.

 

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