Saúde

Luta contra o câncer com células T terapêuticas resistentes à rejeição e prontas para uso
As células T imunológicas do corpo a reconhecer e matar células cancerosas específicas, e os ensaios clínicos em humanos mostraram que esta abordagem pode eliminar tumores com sucesso.
Por Ana María Rodríguez - 20/08/2020


Imagem de microscopia eletrônica de varredura de um linfócito humano. Crédito: National Cancer Institute

Os tratamentos de câncer personalizados não são mais apenas opções do futuro. Nos últimos anos, os pesquisadores fizeram progressos significativos em 'ensinar' as células T imunológicas do corpo a reconhecer e matar células cancerosas específicas, e os ensaios clínicos em humanos mostraram que esta abordagem pode eliminar tumores com sucesso.

Os pacientes com câncer hoje podem fazer parte do seguinte cenário clínico: Um paciente chega ao hospital onde médicos e cientistas analisam seu tumor para identificar marcadores específicos do câncer que serviriam como alvos para a nova terapia. O sangue é retirado do paciente e enviado ao Centro de Terapia Celular e Genética do Baylor College of Medicine, onde as células T imunológicas são transformadas em células com a missão de identificar e matar as células com as marcas específicas do tumor. As células finais são injetadas de volta no paciente para completar seu trabalho.

"No Centro, nós criamos geneticamente as células T do paciente para equipá-las com as ferramentas necessárias para identificar os marcadores específicos do tumor do paciente e eliminar o câncer", disse o Dr. Maksim Mamonkin, professor assistente de patologia e imunologia e membro do Centro de Terapia Celular e Genética em Baylor.

Embora este tratamento possa efetivamente eliminar tumores, o "treinamento" das células T é complexo e caro. "Às vezes, as células T treinadas não são altamente potentes porque o paciente já recebeu uma série de tratamentos que enfraqueceram as células imunológicas com as quais trabalhamos", disse Mamonkin.

Além disso, o processo de fabricação das células T terapêuticas é demorado. "Às vezes, leva semanas para deixar as células T prontas e, neste período, o paciente pode piorar", disse Mamonkin.

Terapia de células T CAR pronta para uso. As células CAR T são produzidas
a partir de um doador saudável usando a fabricação em escala aumentada e, em
seguida, o congelamento das células em doses múltiplas nas instalações do
GMP (Good Manufacturing Practice). Essas doses de células individuais ficam
então prontamente disponíveis para infusão em pacientes
com câncer na clínica. Crédito: Imagem cortesia
de Feiyan Mo / laboratório Mamonkin.

A próxima etapa: terapias prontas para uso

"Agora que sabemos que este tipo de imunoterapia celular é muito promissor, o próximo passo é simplificá-la, torná-la mais acessível e garantir que as células T resultantes tenham a maior potência", disse Mamonkin, que também é um membro do Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center.

Os pesquisadores estão desenvolvendo células T terapêuticas prontas para uso e disponíveis no mercado. Estas são células T geneticamente modificadas, fabricadas a partir de doadores normais e saudáveis. As células são expandidas e bem caracterizadas, e têm se mostrado eficazes em matar células cancerosas. As células são crio-preservadas - armazenadas congeladas em nitrogênio líquido - até que seja hora de usá-las. Nesse cenário, um paciente com câncer chega ao hospital e os marcadores tumorais são identificados. Em seguida, com a identidade das etiquetas específicas do tumor em mãos, o médico vai para uma sala cheia de grandes freezers abaixo de zero em busca de um que contenha pequenos recipientes com células T imunes saudáveis ​​que foram geneticamente modificadas para reconhecer e destruir células com os marcadores específicos do câncer do paciente. Estas células prontas e prontas para uso são descongeladas,
 
"Esta abordagem resolve duas limitações da abordagem original: evita as etapas demoradas e elaboradas de treinamento e expansão das células do paciente e resulta em células T terapêuticas de maior potência", disse Mamonkin. "No entanto, a nova abordagem apresenta um novo conjunto de limitações."

Lidando com a rejeição. Células T CAR disponíveis no mercado (OTS) (azul)
expressam o receptor de defesa aloimune, ou ADR. O ADR reconhece 4-1BB
(amarelo) nas células T do paciente e células natural killer (NK) (rosa) rejeitando
as células T terapêuticas e medeia sua eliminação, protegendo efetivamente
as células T OTS da rejeição. Crédito: Imagem cortesia
do laboratório Feiyan Mo / Mamonkin.

Lidando com a rejeição

Uma das limitações da abordagem pronta para uso surge quando as células T terapêuticas entram no corpo do paciente. O próprio sistema imunológico do paciente reconhece as células como estranhas, como acontece com os transplantes de órgãos, e pode rejeitar as células terapêuticas.

"Este é um grande problema porque a rejeição não apenas reduziria a duração da atividade das células T contra o tumor, mas também impediria a administração de doses subsequentes de células. O sistema imunológico rejeitaria as doses subsequentes das células da maneira certa", disse o primeiro autor , Feiyan Mo, estudante de pós-graduação no laboratório de Mamonkin. "Para resolver este problema, pensamos que a melhor defesa era um bom ataque." Os pesquisadores deram às células T terapêuticas uma ferramenta que lhes permitiria lutar contra o ataque das células imunológicas do paciente contra eles. Eles criaram geneticamente as células T terapêuticas para expressar um receptor chamado receptor de defesa aloimune, ou ADR. O ADR reconhece uma molécula específica, chamada 4-1BB, que é expressa apenas nas células T ativadas do paciente e nas células natural killer (NK) que as atacariam. 4-1BB não é expresso em células T e NK em repouso que não se voltam contra as células T terapêuticas.

"Ambos os experimentos em laboratório e modelos animais com câncer no sangue ou tumores sólidos mostraram que o ADR protegia as células T terapêuticas prontas para serem rejeitadas", disse Mo. “Eles não apenas resistiram à rejeição, mas também se expandiram mais e persistiram por mais tempo do que as células T terapêuticas sem ADR.” Os pesquisadores estão otimistas de que essa abordagem também pode funcionar em pacientes. Eles planejam realizar testes clínicos em 2021.

Além das aplicações do câncer

"Se for bem-sucedida, esta abordagem pode ser estendida para alvejar outras células T causadoras de doenças , como aquelas que rejeitam órgãos transplantados, medeiam a doença do enxerto contra o hospedeiro ou perpetuam a autoimunidade", disse Mamonkin. “Estamos muito entusiasmados em desenvolver este conceito para várias aplicações além da terapia do câncer.” Esta tecnologia foi licenciada para a Fate Therapeutics, uma empresa biofarmacêutica em estágio clínico que planeja integrar ADR em seus produtos clínicos.

"A equipe da BCM Ventures está muito satisfeita com a parceria com a Fate Therapeutics em uma relação de licenciamento para apoiar a implementação da tecnologia ADR desenvolvida no laboratório Mamonkin aqui na BCM. Esta abordagem promete aumentar a eficácia das terapias celulares prontas para uso, e agora será usado mais extensivamente no ambiente clínico que pode beneficiar os pacientes ", disse Michael Dilling, diretor do Baylor Licensing Group. "O BCM tem sido um inovador no desenvolvimento de terapias celulares e o setor comercial olha cada vez mais para o BCM como uma fonte de inovações."

 

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