Pesquisadores avana§am no estudo de uma proteana que ocorre em dois organismos que provocam Leishmaniose e elefantaase
A estratanãgia épromissora para apontar novas terapias para doenças tropicais negligenciadas
Pesquisadores do INCT do Centro de Química Medicinal de Acesso Aberto sediado no Centro de Química Medicinal (CQMED) da Unicamp avana§aram no estudo de uma proteana que ocorre em dois organismos que provocam doenças tropicais negligenciadas. Trata-se da Brugia malayi, um dos vermes causadores da elefantaase (filariose linfa¡tica), e da Leishmania major, que provoca a leishmaniose cuta¢nea. A proteana-alvo do estudo, a desoxihipusina sintase (DHS), estãorelacionada com processos ba¡sicos de funcionamento da canãlula e éinanãdita como alvo para medicamentos. A busca por inibidores destes processos éum dos caminhos mais pra³speros para o desenvolvimento de medicamentos eficazes no tratamento destas doena§as. O estudo foi publicado no último dia 22 de outubro na revista cientafica PLOS Neglected Troppical Diaseases.
Uma das estratanãgias de descoberta de novas drogas ébaseada na identificação de alvos moleculares, muitas vezes uma proteana com atividade enzima¡tica, e no desenvolvimento de inibidores para interromper os processos bioquímicos envolvidos na doena§a. Esta abordagem baseada em inibidores específicos e potentes éo primeiro passo para elaboração de sofisticados fa¡rmacos mais eficazes e de menores efeitos colaterais. O tempo entre a descoberta de novas drogas atéa chegada nas prateleiras da farma¡cia éestimado em 12 a 15 anos e o investimento pode chegar a US$2,5 bilhaµes. Quando se trata das Doena§as Tropicais Negligenciadas (DTNs) este quadro se acentua. A caraªncia de medicamentos desenvolvidos especificamente para o tratamento destas doenças égrande e, muitas vezes, os efeitos colaterais não são desprezaveis.
A caraªncia de medicamentos desenvolvidos especificamente
para o tratamento destas doenças égrande e, muitas vezes,
os efeitos colaterais não são desprezaveis
Duas doenças negligenciadas com necessidades urgentes de novos tratamentos são a leishmaniose, causada por parasitas Leishmania, e a elefantaase, causada pelos nemata³deos Wuchereria bancrofti, Brugia malayi e Brugia timori. “Os tratamentos atuais para as três principais manifestações clanicas da leishmaniose (cuta¢nea, mucocuta¢nea e visceral) tem efeitos colaterais graves e muitos são atualmente ineficazes devido ao surgimento de resistência. Para a filariose linfa¡tica, os esforços de erradicação tem sido dificultados pela incapacidade dos medicamentos atuais de matar os vermes adultosâ€, explicam os autores no artigo. Atualmente, existem aproximadamente 70 milhões de pessoas infectadas com vermes filarioses e até1,6 milhões de novos casos de leishmaniose a cada ano.
No estudo publicado pelo grupo de brasileiros, dois avanços importantes são registrados para entender o funcionamento destas doenças e encontrar possaveis medicamentos. O primeiro refere-se a padronização de uma plataforma de estudo da proteana para o protozoa¡rio Leishmania major. O sistema foi baseado em células de levedura que foram modificadas geneticamente para produzir a proteana desoxihipusina sintase (DHS) de Leishmania major. Os pesquisadores verificaram que as leveduras modificadas passaram a depender desta enzima para sobreviver, como éo caso do pra³prio protozoa¡rio. O pra³ximo passo éfazer uma busca de moléculas já conhecidos, para testar quais va£o impedir a proliferação da levedura com o gene DHS do protozoa¡rio. “A padronização da plataforma de estudo da proteana DHS de Leishmania major baseada em leveduras éfundamental, pois atéentão não havia sucesso por meio das técnicas convencionais com obtenção desta enzima a partir de outras fontesâ€, explica Suelen Silva doutoranda do Programa de Biotecnologia da Unesp de Araraquara, bolsista CNPq e a primeira autora do artigo.
O outro avanço descrito no artigo éa determinação da estrutura tridimensional da proteana DHS do verme da elefantaase cuja viabilidade celular depende do bom funcionamento desta enzima. “Embora as proteanas DHS sejam semelhantes, cada organismo carrega uma particularidade. Sa£o estas particularidades que nos interessam. a‰ ali que vamos inserir um inibidor. Do contra¡rio, nosso inibidor pode atingir, por exemplo, a proteana do hospedeiro simulta¢neamente e perdemos especificidade pelo parasitaâ€, explica a coautora Anganãlica Klippel, doutoranda do Programa de Biociências e Biotecnologia Aplicadas a Farma¡cia da Unesp de Araraquara e bolsista da FAPESP. Desvendar a estrutura tridimensional da molanãcula possibilita desenhar inibidores específicos para esta proteana. Com esta estrutura, os pesquisadores investigam os melhores satios na molanãcula onde um inibidor poderia se ligar.
Entretanto, como ressaltam os autores no artigo, o fato de identificar um gene, ter sucesso nos ensaios celulares, descrever a estrutura tridimensional da proteana e encontrar um inibidor potente sob condições laboratoriais controladas, não significa automaticamente que o inibidor funcionara¡ dentro do hospedeiro humano. “a‰ um longo percurso, mas cada passo bem sucedido éuma vita³riaâ€, explica Rafael Coua±ago, coautor do estudo e pesquisador principal do Centro que Química Medicinal (CQMED) que hospeda o INCT.
“Neste sentido, a utilização de uma plataforma de levedura que seja útil para o rápido rastreamento em larga escala de novos inibidores destas enzimas poderia contribuir de forma fundamental para o desenvolvimento de possaveis novos fa¡rmacosâ€, destaca o professor Cleslei Zanelli, da Faculdade de Ciências Farmacaªuticas da Unesp de Araraquara, pesquisador principal do INCT e coautor do estudo.
Além das enzimas DHS de patógenos da filariose e leishmaniose, os pesquisadores do INCT também estãoestudando a estrutura da proteana DHS de outras espanãcies causadoras de doenças negligenciadas. Com este estudo, os autores esperam facilitar a identificação e o desenvolvimento de novos inibidores de DHS que possam ser usados para validar essas enzimas como alvos para intervenções terapaªuticas contra infecções por Brugia malayi e Leishmania major.
A pesquisa estãoinserida no projeto tema¡tico INCT de Química Medicinal de Acesso Aberto que fica no Centro de Química Medicinal (CQMED) da Unicamp e éfinanciado pela Fapesp, CNPq e CAPES. A principal missão do INCT éfomentar parcerias entre pesquisadores de diferentes centros de pesquisa para investigar proteanas pouco estudadas e assim aumentar o impacto das descobertas. “a‰ um modelo ganha-ganha. Os pesquisadores colaboradores se beneficiam da nossa estrutura e know-how da nossa equipe de pesquisadores totalmente dedicada a bioquímica, biologia celular, molecular e estrutural e química medicinal. E nosaprendemos muito com os desafios que estas colaborações nos trazemâ€, explica Couna£go.
Participaram ainda pesquisadores do Centro de Biologia Molecular e Engenharia Genanãtica (CBMEG) e Instituto de Biologia, ambos da Unicamp.