Saúde

Cientistas de Yale identificam novos genes relacionados à hidrocefalia congênita
O sequenciamento completo do exoma é um tipo eficiente e acessível de sequenciamento genético que lê a parte do DNA que fornece instruções para a produção de proteínas.
Por Yale - 05/11/2020


Análise genômica de ponta identifica genes relacionados à hidrocefalia

Quando os bebês nascem com hidrocefalia congênita (CH), uma condição tradicionalmente considerada como resultado de um acúmulo de líquido cefalorraquidiano (LCR) no cérebro, os neurocirurgiões normalmente tratam a doença implantando cirurgicamente um shunt que drena o fluido do cérebro para o abdômen.

“Este tratamento neurocirúrgico pode salvar vidas em alguns casos, mas é claramente subótimo e em outros pacientes tem impacto positivo limitado no neurodesenvolvimento”, disse o Dr. Kristopher T. Kahle , MD, Ph.D., professor assistente de neurocirurgia e pediatria, e fisiologia celular e molecular na Yale School of Medicine. CH afeta um em cada 1.000 nascimentos. Essas crianças podem ter problemas ao longo da vida, como deficiência intelectual, déficits motores e epilepsia. Enquanto isso, os shunts geralmente requerem várias cirurgias de revisão devido a mau funcionamento ou infecção. “Não é incomum que alguém faça revisões de shunt de dois dígitos ao longo da vida”, diz ele. CH custa ao sistema de saúde dos EUA $ 2 bilhões anualmente.

O Dr. Kahle diz que nem todos os casos de HC são iguais e que a condição envolve mais do que apenas um excesso de fluido no cérebro. Estima-se que 40 por cento dos casos de HC tenham uma base genética, e uma melhor compreensão desse aspecto poderia ajudar os médicos a diferenciar os tipos de casos, prescrever tratamentos apropriados e desenvolver novas intervenções e medicamentos.

No maior estudo de sequenciamento de exoma completo de CH esporádico até o momento, " O sequenciamento de exoma implica a interrupção genética da neuro-gliogênese pré-natal na hidrocefalia congênita esporádica " , publicado na Nature Medicine em 19 de outubro, Dr. Kahle e uma equipe de pesquisadores de Yale e outros Instituições colaboradoras do consórcio HYDROseq liderado por Yale procuraram entender a composição genética da doença mais profundamente. Este artigo seguiu o primeiro artigo do laboratório Kahle sobre o assunto publicado na Neuron em 2018.

O sequenciamento completo do exoma é um tipo eficiente e acessível de sequenciamento genético que lê a parte do DNA que fornece instruções para a produção de proteínas. Essas proteínas passam a se tornar os blocos de construção das células. O Yale Center for Genome Analysis e o Centro de Mendelian Genomics, estabelecido pelos drs. Rick Lifton (anteriormente em Yale, agora na Rockefeller University) e Murat Gunel, MD, atual presidente de neurocirurgia em Yale, são líderes mundiais neste tipo de sequenciamento. O coautor Sheng Chi Jin e os pesquisadores foram capazes de identificar mais de seis novos genes CH que eles acreditam que aumentam o risco de CSF analisando os exomas de 381 pacientes, bem como alguns de seus pais (para um total de 232 trios pais e filhos).

Esses resultados podem ajudar a explicar por que muitos desses pacientes também têm epilepsia, deficiência intelectual e defeitos motores. Não é apenas um problema de fluido. E isso pode ter implicações importantes sobre como, quando e até mesmo se devemos operar alguém com essa condição.

Kristopher Kahle, MD, PhD

“Surpreendentemente, esses genes não estão envolvidos na produção ou reabsorção do LCR, mas em aspectos muito iniciais e fundamentais do desenvolvimento do cérebro”, diz o Dr. Kahle. Muitos desses genes desempenham um papel fundamental na regulação do crescimento e diferenciação das células-tronco neurais. “Esses resultados podem ajudar a explicar por que muitos desses pacientes também têm epilepsia, deficiência intelectual e defeitos motores. Não é apenas um problema de fluido. E isso pode ter implicações importantes sobre como, quando e até mesmo se devemos operar alguém com essa condição. ”

Ele acha que realizar o sequenciamento de exoma em tais pacientes no início pode significar que algumas crianças podem não receber implantes, mas, em vez disso, ser tratadas para seu tipo específico de HC, recebendo terapia da fala ou terapia ocupacional, por exemplo. Além disso, muitos desses genes também podem ser alvos de novos medicamentos. Dr. Kahle e sua equipe já estão trabalhando em um modelo de camundongo para direcionar uma das vias geneticamente mutadas e potencialmente reverter o CH com tratamentos no útero .

Ele diz que outro passo futuro será usar essas informações para desenvolver classificações moleculares para CH para prever quais mutações genéticas levarão a resultados específicos, para que os pacientes e suas famílias possam entender melhor seu prognóstico. Em um artigo relacionado na JAMA Pediatrics, que será lançado em meados de novembro, intitulado "Sequenciamento de exoma como um possível complemento diagnóstico na hidrocefalia congênita esporádica", a equipe de pesquisadores do laboratório Kahle, incluindo o candidato a MD / PhD de Yale Benjamin Reeves, mostrou que usando sequenciamento de exoma em um ambiente clínico ajudou a identificar recém-nascidos com uma mutação genética comum causando seu HC, o que ajudou a lidar com seu prognóstico e terapêutica.

Muitos hospitais grandes podem realizar o sequenciamento completo do exoma, e o Dr. Kahle acredita que isso poderia se tornar o padrão de atendimento para pacientes com HC. Mais pesquisas para entender completamente essa condição que causa incapacidade permanente podem tornar o valor do teste genético ainda mais claro. Diz o Dr. Kahle: “Há mais a ser feito. Isso nos motiva para a descoberta contínua de genes. ”

 

.
.

Leia mais a seguir