Saúde

Um cabo de guerra metabólico
Pesquisadores da faculdade de medicina descobrem ligação entre obesidade e câncer
Por Kevin Jiang - 10/12/2020


As células tumorais são marcadas em ciano e as células T CD8 + em vermelho. No topo está um tumor de um animal em uma dieta normal. Na parte inferior está um tumor de um animal em uma dieta rica em gordura. Existem significativamente menos células T CD8 + no tumor obeso. Crédito: Ringel et al, 2020

A obesidade tem sido associada ao aumento do risco de mais de uma dúzia de tipos diferentes de câncer, bem como pior prognóstico e sobrevida. Ao longo dos anos, os cientistas identificaram processos relacionados à obesidade que impulsionam o crescimento do tumor, como alterações metabólicas e inflamação crônica, mas uma compreensão detalhada da interação entre obesidade e câncer permaneceu indefinida.

Agora, em um estudo com ratos, os pesquisadores da Harvard Medical School (HMS) descobriram uma nova peça desse quebra-cabeça, com implicações surpreendentes para a imunoterapia do câncer: a obesidade permite que as células cancerosas superem as células imunológicas que matam o tumor em uma batalha por combustível.

Reportando no Cell em 9 de dezembro, a equipe de pesquisa mostra que uma dieta rica em gordura reduz o número e a atividade antitumoral das células T CD8 + , um tipo crítico de célula imunológica, dentro dos tumores. Isso ocorre porque as células cancerosas reprogramam seu metabolismo em resposta ao aumento da disponibilidade de gordura para melhor engolir moléculas de gordura ricas em energia, privando as células T de combustível e acelerando o crescimento do tumor. 

"Colocar o mesmo tumor em ambientes obesos e não obesos revela que as células cancerosas reconfiguram seu metabolismo em resposta a uma dieta rica em gordura", disse Marcia Haigis , professora de biologia celular do Instituto Blavatnik no HMS e co-autora sênior do estudo. “Essa descoberta sugere que uma terapia que potencialmente funcionaria em um ambiente pode não ser tão eficaz em outro, o que precisa ser melhor compreendido devido à epidemia de obesidade em nossa sociedade”. 

A equipe descobriu que o bloqueio dessa reprogramação metabólica relacionada à gordura reduziu significativamente o volume do tumor em camundongos em dietas ricas em gordura. Como as células T CD8 + são a principal arma usada pelas imunoterapias que ativam o sistema imunológico contra o câncer, os resultados do estudo sugerem novas estratégias para melhorar essas terapias. 

“As imunoterapias contra o câncer estão causando um enorme impacto na vida dos pacientes, mas não beneficiam a todos”, disse a co-autora Arlene Sharpe , professora de patologia comparativa do HMS George Fabyan e presidente do Departamento de Imunologia do Instituto Blavatnik.

“Agora sabemos que há um cabo de guerra metabólico entre as células T e as células tumorais que muda com a obesidade”, disse Sharpe. “Nosso estudo fornece um roteiro para explorar essa interação, que pode nos ajudar a começar a pensar sobre imunoterapias contra o câncer e terapias combinadas de novas maneiras”.

Haigis, Sharpe e colegas investigaram os efeitos da obesidade em modelos de ratos de diferentes tipos de câncer, incluindo colorretal, mama, melanoma e pulmão. Liderada pelos co-autores do estudo Alison Ringel e Jefte Drijvers , a equipe deu aos ratos dietas normais ou com alto teor de gordura, a última levando ao aumento do peso corporal e outras alterações relacionadas à obesidade. Eles então examinaram diferentes tipos de células e moléculas dentro e ao redor dos tumores, chamados de microambiente tumoral.

 Paradoxo gordo

Os pesquisadores descobriram que os tumores cresceram muito mais rapidamente em animais com dietas ricas em gordura em comparação com aqueles com dietas normais. Mas isso ocorria apenas em tipos de câncer imunogênicos, que podem conter um grande número de células imunológicas; são mais facilmente reconhecidos pelo sistema imunológico; e são mais propensos a provocar uma resposta imunológica. 

 Experimentos revelaram que as diferenças relacionadas à dieta no crescimento do tumor dependem especificamente da atividade das células T CD8 + , células do sistema imunológico que podem atingir e matar células cancerosas. A dieta não afetou a taxa de crescimento do tumor se as células T CD8 + fossem eliminadas experimentalmente em camundongos.

Surpreendentemente, as dietas ricas em gordura reduziram a presença de células T CD8 + no microambiente tumoral, mas não em outras partes do corpo. Os que permaneceram no tumor eram menos robustos - eles se dividiam mais lentamente e tinham marcadores de atividade diminuída. Mas quando essas células foram isoladas e cultivadas em um laboratório, elas tiveram atividade normal, sugerindo que algo no tumor prejudicou a função dessas células. 

A equipe também encontrou um aparente paradoxo. Em animais obesos, o microambiente tumoral foi esvaziado de ácidos graxos livres essenciais, uma importante fonte de combustível celular, embora o resto do corpo fosse enriquecido em gorduras, como esperado na obesidade.

Essas pistas levaram os pesquisadores a criar um atlas abrangente dos perfis metabólicos de diferentes tipos de células em tumores sob condições de dieta normal e rica em gordura.  

As análises revelaram que as células cancerosas se adaptaram em resposta às mudanças na disponibilidade de gordura. Sob uma dieta rica em gordura, as células cancerosas foram capazes de reprogramar seu metabolismo para aumentar a absorção e utilização de gordura, enquanto as células T CD8 + não. Isso acabou esgotando o microambiente tumoral de certos ácidos graxos, deixando as células T famintas por esse combustível essencial.

 “O esgotamento paradoxal de ácidos graxos foi uma das descobertas mais surpreendentes deste estudo. Isso realmente nos surpreendeu e foi a plataforma de lançamento para nossas análises ”, disse Ringel, um pós-doutorado no laboratório Haigis. “Foi uma descoberta empolgante que a obesidade e o metabolismo do corpo inteiro podem mudar a forma como diferentes células nos tumores utilizam o combustível, e nosso atlas metabólico agora nos permite dissecar e compreender melhor esses processos”. 

Quente e frio

Por meio de várias abordagens diferentes, incluindo análises de expressão gênica em uma única célula, pesquisas de proteínas em grande escala e imagens de alta resolução, a equipe identificou várias mudanças relacionadas à dieta nas vias metabólicas do câncer e das células imunológicas no microambiente tumoral.

De particular interesse foi PHD3, uma proteína que em células normais demonstrou atuar como um freio no metabolismo excessivo de gordura. As células cancerosas em um ambiente obeso tiveram expressão significativamente menor de PHD3 em comparação com um ambiente normal. Quando os pesquisadores forçaram as células tumorais a superexpressar o PHD, eles descobriram que isso diminuía a capacidade do tumor de absorver gordura em ratos obesos. Ele também restaurou a disponibilidade de ácidos graxos livres essenciais no microambiente tumoral.  

O aumento da expressão de PHD3 reverteu amplamente os efeitos negativos de uma dieta rica em gordura sobre a função das células imunológicas em tumores. Os tumores com alto PHD3 cresceram mais lentamente em camundongos obesos em comparação com os tumores com baixo PHD3. Este foi um resultado direto do aumento da atividade das células T CD8 + . Em camundongos obesos sem células T CD8 + , o crescimento do tumor não foi afetado por diferenças na expressão de PHD3.

A equipe também analisou bancos de dados de tumores humanos e descobriu que a baixa expressão de PHD3 estava associada a tumores imunologicamente “frios”, definidos por um menor número de células imunológicas. Esta associação sugeriu que o metabolismo da gordura tumoral desempenha um papel na doença humana, e que a obesidade reduz a imunidade antitumoral em vários tipos de câncer, disseram os autores.

" As células T CD8 + são o foco central de muitas terapias de câncer de precisão promissoras, incluindo vacinas e terapias celulares, como CAR-T", disse Sharpe. “Essas abordagens precisam que as células T tenham energia suficiente para matar as células cancerosas, mas, ao mesmo tempo, não queremos que os tumores tenham combustível para crescer. Agora temos dados incrivelmente abrangentes para estudar esses mecanismos dinâmicos e determinantes que impedem as células T de funcionar como deveriam. ” 

De forma mais ampla, os resultados servem como base para os esforços para entender melhor como a obesidade afeta o câncer e o impacto do metabolismo do paciente nos resultados terapêuticos, disseram os autores. Embora seja muito cedo para dizer se PHD3 é o melhor alvo terapêutico, as descobertas abrem a porta para novas estratégias de combate ao câncer por meio de suas vulnerabilidades metabólicas, disseram eles.

“Estamos interessados ​​em identificar caminhos que possamos usar como alvos potenciais para prevenir o crescimento do câncer e aumentar a função antitumoral imunológica”, disse Haigis. “Nosso estudo fornece um atlas metabólico de alta resolução para explorar insights sobre obesidade, imunidade tumoral e crosstalk e competição entre células imunológicas e tumorais. Provavelmente, há muitos outros tipos de células envolvidos e muitas outras vias a serem exploradas. ”

Autores adicionais do estudo incluem Gregory Baker, Alessia Catozzi, Juan García-Cañaveras, Brandon Gassaway, Brian Miller, Vikram Juneja, Thao Nguyen, Shakchhi Joshi, Cong-Hui Yao, Haejin Yoon, Peter Sage, Martin LaFleur, Justin Trombley, Connor Jacobson, Zoltan Maliga, Steven Gygi, Peter Sorger e Joshua Rabinowitz.

Este estudo foi apoiado pelo National Cancer Institute e National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases do National Institutes of Health (concede U54-CA225088, R01CA213062, R01DK103295, P01AI56299, 5F31CA224601 e T32CA207021), o Ludwig Center na Harvard Medical School, o Centro Evergrande para Doenças Imunológicas, a Fundação Glenn para Pesquisa Médica e a Sociedade Americana do Câncer.

 

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