Saúde

Seguir o salto de proteínas desordenadas pode levar a futuros tratamentos da doença de Alzheimer
Estudo mostra como determinar os movimentos indescritíveis de proteínas que permanecem desordenadas.
Por Sarah Collins - 19/01/2021


Placas beta-amilóides e tau no cérebro - Crédito: NIH Image Gallery

O movimento constante da beta-amiloide é uma das razões pelas quais tem sido tão difícil de atingir - é quase como tentar pegar fumaça com as mãos

Michele Vendruscolo

Pesquisadores da Universidade de Cambridge, do Google Research e da Universidade de Milão usaram técnicas de aprendizado de máquina para prever como as proteínas, particularmente aquelas implicadas em doenças neurológicas, mudam completamente suas formas em questão de microssegundos.

Eles descobriram que quando o beta-amilóide, uma proteína-chave implicada na doença de Alzheimer, adota uma coleção de formas desordenadas, na verdade torna-se menos provável que se junte e forme os aglomerados tóxicos que levam à morte das células cerebrais.

Os resultados , relatados na revista Nature Computational Science , podem ajudar no desenvolvimento futuro de tratamentos para doenças que envolvem proteínas desordenadas, como a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson.

“Estamos acostumados a pensar em proteínas como moléculas que se dobram em estruturas bem definidas: descobrir como esse processo acontece tem sido um grande foco de pesquisa nos últimos 50 anos”, disse a professora Michele Vendruscolo do Centro de Doenças de Misfolding de Cambridge, que liderou a pesquisa. “No entanto, cerca de um terço das proteínas em nosso corpo não se dobram e, em vez disso, permanecem em formas desordenadas, como um macarrão na sopa”.

Não sabemos muito sobre o comportamento dessas proteínas desordenadas, uma vez que os métodos tradicionais tendem a resolver o problema de determinar estruturas estáticas, não estruturas em movimento. A abordagem desenvolvida pelos pesquisadores aproveita o poder da infraestrutura de computação em nuvem do Google para gerar um grande número de trajetórias curtas. “Extensas simulações de computador nos permitem capturar os movimentos em nível molecular de milhares de cópias de uma proteína em paralelo e reproduzi-los como um filme”, disse o co-autor, Dr. Kai Kohlhoff, do Google Research.

Os tipos de movimentos mais comuns aparecem várias vezes nesses filmes, tornando possível definir as frequências pelas quais proteínas desordenadas saltam entre diferentes estados.

“Ao contar esses movimentos, podemos prever quais estados a proteína ocupa e com que rapidez ela faz a transição entre eles”, disse o primeiro autor Thomas Löhr, do Departamento de Química Yusuf Hamied de Cambridge.

Os pesquisadores focaram sua atenção no peptídeo beta-amilóide, um fragmento de proteína associado à doença de Alzheimer, que se agrega para formar placas amilóides no cérebro de indivíduos afetados. Eles descobriram que o beta-amiloide salta entre estados amplamente diferentes milhões de vezes por segundo, sem nunca parar em nenhum estado particular. Essa é a marca registrada da desordem, e a principal razão pela qual a beta-amiloide foi considerada "impossível de ser tratada" até agora.

“O movimento constante do beta-amiloide é um dos motivos pelos quais tem sido tão difícil de atingir - é quase como tentar pegar fumaça com as mãos”, disse Vendruscolo.

No entanto, ao estudar uma variante do beta-amiloide, em que um dos aminoácidos é modificado por oxidação, os pesquisadores obtiveram um vislumbre de como torná-lo resistente à agregação. Eles descobriram que o beta-amiloide oxidado muda de forma ainda mais rápido do que sua contraparte não modificada, fornecendo uma justificativa para explicar a tendência diminuída de agregação da versão oxidada.

“Do ponto de vista químico, esta modificação é uma pequena alteração. Mas o efeito sobre os estados e as transições entre eles é drástico ”, disse Löhr.

“Ao tornar as proteínas desordenadas ainda mais desordenadas, podemos evitar que elas se autoassociam de maneiras aberrantes”, disse Vendruscolo.

A abordagem fornece uma ferramenta poderosa para investigar uma classe de proteínas com movimentos rápidos e desordenados, que permaneceram elusivas até agora, apesar de sua importância na biologia e na medicina.

 

.
.

Leia mais a seguir