Saúde

Os sistemas de saúde celular básicos se desgastam com a doença de Huntington, mostram análises
Uma nova abordagem computacional para analisar conjuntos de dados complexos mostra que, conforme a doença progride, os neurônios e astrócitos perdem a capacidade de manter a homeostase.
Por David Orenstein - 26/02/2021


Os pesquisadores empregaram um sistema de software chamado Geomic para integrar grandes quantidades de dados de expressão gênica do cérebro de ratos que modelam a doença de Huntington. Ao comparar superfícies matemáticas multidimensionais traçadas a partir dos dados, eles foram capazes de obter novos insights sobre como a expressão do gene difere na doença com base em muitas dimensões, como tempo, tipo de célula e a extensão da mutação no gene huntingtin. Créditos: Imagem: Lucile Megret / Sorbonne Universite

Usando uma abordagem computacional inovadora para analisar vastos conjuntos de dados de expressão de genes de células cerebrais, pesquisadores do MIT e da Sorbonne Université descobriram que a doença de Huntington pode progredir para estágios avançados mais devido à degradação dos sistemas de manutenção da saúde das células do que ao aumento dos danos da doença patologia em si.

A análise rendeu um tesouro de redes de genes específicos que governam os caminhos moleculares que os pesquisadores de doenças podem agora ser capazes de direcionar para melhor sustentar a saúde das células cerebrais em meio ao distúrbio neurodegenerativo devastador, diz a coautora Myriam Heiman , professora associada do Departamento de Cérebro e Cognitivo do MIT Ciências e investigador do Instituto Picower de Aprendizagem e Memória. Christian Neri, do Centre National de la Recherche Scientifique da Sorbonne, é o coautor e coautor do estudo publicado na eLife .

“Se pudermos manter a expressão desses mecanismos compensatórios, pode ser uma estratégia terapêutica mais eficaz do que apenas tentar afetar um gene de cada vez”, diz Heiman, que também é membro do Broad Institute of MIT e Harvard.

No estudo, a equipe liderada pela coautora correspondente Lucile Megret criou um processo chamado “Geomic” para integrar dois grandes conjuntos de dados do laboratório de Heiman e mais um do pesquisador William Yang da Universidade da Califórnia em Los Angeles. Cada conjunto de dados destacou diferentes aspectos da doença, como seu efeito na expressão gênica ao longo do tempo, como esses efeitos variam por tipo de célula e o destino dessas células conforme a expressão gênica varia.

A Geomic criou gráficos dos dados que mapearam diferenças pertencentes a 4.300 genes ao longo de dimensões como a idade do camundongo, a extensão da mutação causadora de Huntington e o tipo de célula (certos neurônios e astrócitos em uma região do cérebro chamada striatum são especialmente vulneráveis ​​em Huntington ) Os gráficos assumiram a forma de formas geométricas, como pedaços de papel amassados, cujas deformações podiam ser comparadas computacionalmente para identificar genes cuja expressão mudou de maneira mais consequente em meio à doença. Os pesquisadores poderiam então investigar como a expressão anormal desses genes poderia afetar a saúde e função celular.

Grandes colapsos

A análise Geomic destacou um padrão claro. Com o tempo, as respostas das células à patologia da doença - ligada a expansões tóxicas em uma proteína chamada Huntingtin - em grande parte continuaram intactas, mas certas células altamente vulneráveis ​​perderam sua capacidade de sustentar a expressão gênica necessária para alguns sistemas básicos que sustentam a saúde e função celular. Esses sistemas inicialmente entraram em ação para compensar a doença, mas acabaram perdendo força.

Um dos maiores colapsos em um tipo de célula especialmente vulnerável, neurônios que expressam Drd-1, era manter a saúde de componentes produtores de energia chamados mitocôndrias. No ano passado, o laboratório de Heiman publicou um estudo na Neuron mostrando que em alguns neurônios afetados por Huntington, o RNA vaza das mitocôndrias, provocando uma resposta imunológica equivocada que leva à morte celular. As novas descobertas afirmam um papel fundamental para a integridade mitocondrial e implicam genes-chave como o Ndufb10, cuja expressão diminuída pode prejudicar a rede celular de genes que sustentam o sistema.

A abordagem Geomic também destacou um declínio especialmente dramático nos neurônios Drd-1 e nos astrócitos da expressão de vários genes em vias que governam a regulação do endossomo, um processo essencial para determinar para onde vão as proteínas e quando são degradadas dentro das células. Aqui, também, genes-chave como Rab8b e Rab7 surgiram como culpados em redes de genes mais amplas.

Os pesquisadores validaram algumas de suas principais descobertas, confirmando que as principais alterações da expressão do gene também estavam presentes em amostras post-mortem de tecido cerebral de pacientes humanos de Huntington.

Embora a integridade mitocondrial e a regulação do endossoma sejam dois exemplos particularmente fortes, diz Heiman, o estudo lista muitos outros. O código-fonte do Geomic e todos os dados e visualizações que gerou estão acessíveis ao público em um site produzido pelos autores.

“Criamos um banco de dados de alvos futuros para sondar”, diz Heiman.

Neri acrescenta: “Este banco de dados estabelece uma base precisa para estudar como restabelecer adequadamente a compensação das células cerebrais na doença de Huntington e, possivelmente, em outras doenças neurodegenerativas que compartilham mecanismos compensatórios comuns com a doença de Huntington.”

A chave entre eles pode ser reguladores da transcrição genética nessas vias afetadas, diz Heiman.

“Uma direção futura promissora é que, entre os genes que implicamos nesses efeitos de rede, alguns deles são fatores de transcrição”, diz ela. “Eles podem ser alvos principais para trazer de volta as respostas compensatórias que diminuem”.

Uma nova maneira de estudar doenças

Embora os pesquisadores tenham aplicado pela primeira vez o método de “análise de deformação de forma” de Geomic à doença de Huntington, provavelmente será de igual utilidade para estudar qualquer doença neurodegenerativa como Alzheimer ou Parkinson, ou mesmo outras doenças cerebrais, dizem os autores.

“Esta é uma nova abordagem para estudar mudanças no nível do sistema, em vez de apenas focar em um caminho ou gene específico”, diz Heiman. “Acho que esta é uma prova de princípio muito boa e espero que possamos aplicar este tipo de metodologia ao estudo de outros dados genômicos de outros estudos de doenças.”

Além de Heiman, Neri e Megret, os outros autores do artigo são Barbara Gris, Satish Nair, Jasmin Cevost, Mary Wertz, Jeff Aaronson, Jim Rosinski, Thomas Vogt e Hilary Wilkinson.

A Sorbonne Université, a Fundação CHDI e os Institutos Nacionais de Saúde apoiaram a pesquisa. O laboratório de Heiman também é apoiado pela Fundação JPB.

 

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