Saúde

O SARS-CoV-2 sequestra duas vias metabólicas importantes para se replicar rapidamente nas células hospedeiras
As descobertas, publicadas na Nature Communications, destacam o potencial benefício terapêutico de drogas como o metotrexato, que inibem o folato e as vias metabólicas de um carbono apropriadas pelo vírus.
Por Brigham and Women's Hospital - 15/03/2021


Micrografia eletrônica de transmissão de partículas do vírus SARS-CoV-2, isoladas de um paciente. Imagem capturada e aprimorada com cores no NIAID Integrated Research Facility (IRF) em Fort Detrick, Maryland. Crédito: NIAID

Quando o SARS-CoV-2, o vírus que causa o COVID-19, infecta uma célula humana, ele rapidamente começa a se replicar, apreendendo a maquinaria metabólica existente na célula. As células infectadas produzem milhares de genomas e proteínas virais enquanto interrompem a produção de seus próprios recursos. Pesquisadores do Brigham and Women's Hospital, do Massachusetts General Hospital (MGH) e do Broad Institute, estudando células em cultura logo após infectá-las com o vírus, agora têm mais informações sobre as vias metabólicas cooptadas pelo vírus. As descobertas, publicadas na Nature Communications, destacam o potencial benefício terapêutico de drogas como o metotrexato, que inibem o folato e as vias metabólicas de um carbono apropriadas pelo vírus.

"Uma das coisas que falta nesta pandemia é uma pílula que pode ser tomada por via oral, como agente profilático, antes de alguém ser hospitalizado ou mesmo antes de ser infectado", disse o autor correspondente Benjamin Gewurz, MD, Ph.D. ., da Divisão de Doenças Infecciosas. "Os anticorpos monoclonais são muito promissores, mas precisam ser administrados por via intravenosa. Bloquear as vias do metabolismo das quais os vírus dependem para se replicar pode ser uma nova estratégia para o tratamento de pacientes em um momento precoce."

Para identificar quais vias metabólicas atingir, os pesquisadores obtiveram amostras do vírus e as cultivaram em uma instalação altamente protegida chamada laboratório BSL-3, localizado no Broad Institute. Eles então se uniram ao laboratório do coautor sênior Vamsi Mootha, MD, do MGH, para aplicar abordagens de espectrometria de massa para identificar os recursos sendo consumidos e produzidos por células saudáveis e células infectadas . Eles estudaram as células infectadas em um "ponto de eclipse", oito horas após a infecção, quando o vírus começou a fabricar seu RNA e proteínas, mas ainda não exerceu um efeito sério no crescimento e na sobrevivência da célula hospedeira.

Ao analisar os aminoácidos e milhares de metabólitos químicos produzidos pelas células, os pesquisadores observaram que as células infectadas haviam esgotado os estoques de glicose e folato. Eles demonstraram que o vírus SARS-CoV-2 desvia blocos de construção da produção de glicose para a montagem de bases purinas, que são necessárias para a criação de grandes quantidades de RNA viral. Além disso, eles descobriram que a via do carbono 1 usada para metabolizar o folato era hiperativa, fornecendo ao vírus mais grupos de carbono para a produção de bases para DNA e RNA.

Os medicamentos que inibem o metabolismo do folato, como o metotrexato, são frequentemente usados ​​para tratar doenças autoimunes como a artrite e podem ser candidatos terapêuticos para COVID-19. O metotrexato está sendo avaliado como um tratamento para a inflamação que acompanha infecções mais avançadas por COVID-19, mas os pesquisadores sugerem que também pode ser benéfico no início. O estudo também descobriu que ele pode oferecer um efeito sinérgico quando administrado com a droga antiviral remdesivir. No entanto, as propriedades imunossupressoras do metotrexato podem tornar sua administração adequada um desafio profilático. Os pesquisadores precisariam determinar como maximizar os efeitos antivirais da droga sem comprometer significativamente a resposta imunológica natural do paciente.

Ainda assim, Gewurz aponta que os antivirais orais são um acréscimo importante a um arsenal de terapias para COVID-19, servindo tanto como um tratamento imediato para infecções quanto como uma defesa contra novas variantes e outros coronavírus.

"Esperamos que, em última análise, possamos encontrar uma maneira de impedir que os vírus usem as vias do metabolismo das células para se replicarem, porque isso pode limitar a capacidade dos vírus de desenvolver resistência", disse Gewurz. "Estamos começando a ver novas variantes virais e esperamos poder ficar à frente disso - tratando os pacientes antes que o vírus tenha a chance de fazer cópias de si mesmo que possam se tornar resistentes aos anticorpos."

 

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