Saúde

Os pesquisadores investigam o tratamento da fibrose renal, mostrando que ela é causada pelo encurtamento do telômero
A fibrose renal é a causa mais comum de insuficiência renal, uma doença que atualmente só pode ser tratada por diálise. É caracterizada por cicatrização excessiva do tecido, que endurece e perde sua funcionalidade.
Por Centro Nacional de Pesquisa do Câncer da Espanha - 15/03/2021


Da esquerda para a direita, Sarita Saraswati, Paula Martínez e Maria A. Blasco, do Grupo de Telômeros e Telomerase da CNIO. Crédito: CNIO

O envelhecimento é um fator comum em muitas doenças. E se fosse possível tratá-los atuando nas causas do envelhecimento ou, mais especificamente, atuando no encurtamento dos telômeros, estruturas que protegem os cromossomos? Essa estratégia está sendo perseguida pelo Grupo de Telômeros e Telomerase do Centro Nacional de Pesquisa do Câncer (CNIO), que já conseguiu curar fibrose pulmonar e infartos em camundongos por meio do alongamento dos telômeros. Agora eles dão um primeiro passo para fazer o mesmo com a fibrose renal, demonstrando que os telômeros curtos estão na origem dessa doença, que também está associada ao envelhecimento.

O novo estudo será publicado esta semana na revista Nature Aging .

A fibrose renal é a causa mais comum de insuficiência renal, uma doença que atualmente só pode ser tratada por diálise. É caracterizada por cicatrização excessiva do tecido, que endurece e perde sua funcionalidade.

"Esses resultados mostram o importante papel que os telômeros curtos desempenham em seu desenvolvimento, e essa descoberta, sem dúvida, abre novas portas para o tratamento da fibrose renal ", diz a primeira autora do estudo, Sarita Saraswati, pesquisadora do Grupo de Telômeros e Telomerases do CNIO .

Os autores, chefiados por Maria A. Blasco, também oferecem uma possível ligação entre telômeros curtos e fibrose renal : um fenômeno denominado transição epitelial-mesenquimal (EMT), um processo básico que é crucial para o funcionamento do corpo e está envolvido em regeneração e reparo. Os telômeros curtos exacerbam a EMT nos rins e, portanto, promovem a cicatrização patológica do tecido renal, ou seja, a fibrose.

"Isso é novo - é a primeira vez que telômeros curtos foram associados à transição epitelial para mesenquimal", diz Blasco. "Além disso, é uma conexão importante porque esse processo, e os genes que o regulam, também estão envolvidos no câncer."

Embora nova, a descoberta era esperada. Era sabido que a superexpressão de genes envolvidos na transição epitelial-mesenquimal poderia levar à fibrose renal; por outro lado, também foi descrito que pacientes com fibrose renal têm telômeros mais curtos. "Portanto, procuramos especificamente por alterações na expressão de genes envolvidos na transição epitelial-mesenquimal em nossos camundongos com telômeros curtos e fibrose renal, para ver se telômeros curtos poderiam ser o gatilho para as mudanças na expressão desses genes." explica Blasco. "E este foi realmente o caso."

Afeta mais de 10% das pessoas com mais de 65 anos

Estima-se que 11% das pessoas com mais de 65 anos tenham insuficiência renal crônica moderada, condição potencialmente letal cuja incidência está aumentando devido ao envelhecimento da população. A fibrose renal é um dos preditores da gravidade da insuficiência renal.
 
O grupo de Blasco no CNIO já mostrou que os telômeros curtos estão na origem de outras doenças relacionadas à idade, como a fibrose pulmonar. Para investigar se o mesmo ocorre com a fibrose renal, eles trabalharam com um modelo animal que reproduz o que, segundo sua hipótese, acontece em idosos com fibrose pulmonar : um camundongo com telômeros curtos que também é exposto a baixas doses de uma toxina renal que imita a exposição das pessoas aos danos ambientais ao longo de suas vidas.

Telômeros são proteínas que protegem as extremidades dos cromossomos quando uma célula se divide , algo que acontece muitas vezes durante a vida para -entre outras coisas- regenerar tecidos. A cada divisão celular , os telômeros ficam mais curtos até ficarem tão curtos que não podem mais proteger os cromossomos. As células danificadas dessa maneira param de se dividir e o tecido envelhece.

Camundongos imitando doenças humanas

Neste estudo, os pesquisadores observaram que o encurtamento do telômero por si só não é suficiente para causar fibrose renal, o que é esperado porque a doença não atinge 100% dos idosos. No entanto, se os ratos com telômeros curtos foram expostos a baixas doses de uma toxina renal, eles desenvolveram fibrose renal. “Os ratos reproduziram todos os sintomas da doença humana”, explica Blasco.

A toxina administrada - ácido fólico - "não é suficiente para induzir fibrose em camundongos saudáveis, mas age sinergicamente com telômeros curtos", explica o artigo.

Para determinar se os telômeros realmente desempenham um papel causal na doença, os pesquisadores criaram um modelo de camundongo sem Trf1, uma proteína essencial para a função dos telômeros. Esses ratos com telômeros disfuncionais também desenvolveram fibrose renal, "destacando a importância da função adequada dos telômeros na proteção contra a fibrose renal", escrevem os autores.

Telômeros curtos que alteram a expressão gênica

Cientes de que genes envolvidos na transição epitelial-mesenquimal são superexpressos em pacientes com insuficiência renal, os autores investigaram a expressão desses genes em camundongos com telômeros curtos. Com certeza, "descobrimos que telômeros curtos induzem mudanças na expressão dos genes envolvidos na EMT."

Como uma demonstração final da importância dos telômeros na fibrose renal, os autores cultivaram células renais nas quais expressaram o gene para a enzima telomerase, que alonga os telômeros. Nessas células com telômeros restaurados, o programa de transição epitelial-mesenquimal voltou ao normal e as células recuperaram sua aparência pré-fibrose saudável.

"Como os telômeros curtos se acumulam com o envelhecimento no organismo, é tentador especular que programas EMT patológicos associados ao envelhecimento, como câncer e diferentes tipos de fibrose tecidual, podem ser originados pelo menos em parte pela presença de telômeros curtos", autores concluem.

Segundo Saraswati, “considerando o envolvimento significativo da fibrose no câncer, é importante descrever a origem da fibrose renal e correlacioná-la com a presença de telômeros curtos”.

 

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