Saúde

A pesquisa mostra como as mutações no SARS-CoV-2 permitem que o vírus se esquive das defesas imunológicas
Este cabo de guerra fisiológico entre o hospedeiro humano e o patógeno oferece uma oportunidade valiosa para entender como o SARS-CoV-2 pode sobreviver sob pressão imunológica e se adaptar a ela.
Por Harvard Medical School - 16/03/2021


Micrografia eletrônica de varredura colorida de uma célula apoptótica (verde) fortemente infectada com partículas do vírus SARS-COV-2 (amarelo), isolada de uma amostra de paciente. Imagem capturada no Centro de Pesquisa Integrada (IRF) do NIAID em Fort Detrick, Maryland. Crédito: NIH / NIAID

A grande maioria das pessoas infectadas com SARS-CoV-2 elimina o vírus, mas aqueles com imunidade comprometida - como indivíduos que recebem medicamentos imunossupressores para doenças autoimunes - podem se tornar cronicamente infectados. Como resultado, suas defesas imunológicas enfraquecidas continuam a atacar o vírus sem conseguir erradicá-lo totalmente.

Este cabo de guerra fisiológico entre o hospedeiro humano e o patógeno oferece uma oportunidade valiosa para entender como o SARS-CoV-2 pode sobreviver sob pressão imunológica e se adaptar a ela.

Agora, um novo estudo liderado por cientistas da Harvard Medical School oferece uma visão sobre essa interação, lançando luz sobre as maneiras pelas quais a imunidade comprometida pode tornar o SARS-CoV-2 mais apto e capaz de evadir o sistema imunológico.

A pesquisa, publicada em 16 de março na Cell , mostra que um SARS-CoV-2 mutado de um paciente imunocomprometido cronicamente infectado é capaz de evitar anticorpos naturais de sobreviventes de COVID-19, bem como anticorpos feitos em laboratório agora em uso clínico para tratamento de COVID-19.

O caso do paciente foi originalmente descrito em 3 de dezembro de 2020, como um relatório do New England Journal of Medicine por cientistas do Brigham and Women's Hospital algumas semanas antes de as variantes do Reino Unido e da África do Sul serem relatadas pela primeira vez à Organização Mundial de Saúde. Curiosamente, o vírus derivado do paciente continha um grupo de alterações em sua proteína de pico - o alvo atual para vacinas e tratamentos baseados em anticorpos - e algumas dessas alterações foram detectadas posteriormente em amostras virais no Reino Unido e na África do Sul, onde parecem surgiram de forma independente, disseram os pesquisadores.

O estudo recém-publicado, que se baseia no relato de caso inicial, mostra algo ainda mais alarmante. Algumas das alterações encontradas no vírus derivado do paciente ainda não foram identificadas nas variantes virais dominantes que circulam na população em geral. No entanto, essas mudanças já foram detectadas em bancos de dados de sequências virais disponíveis publicamente. Essas mutações permanecem isoladas, disseram os autores do relatório, mas podem ser arautos de mutantes virais que podem se espalhar pela população.

Os pesquisadores enfatizam que as variantes inicialmente detectadas no Reino Unido e na África do Sul permanecem vulneráveis ​​às vacinas de mRNA atualmente aprovadas, que têm como alvo a proteína spike inteira, em vez de apenas partes dela. No entanto, os resultados do estudo também podem oferecer uma previsão para um futuro, no qual as vacinas e os tratamentos atuais podem perder gradualmente sua eficácia contra as mutações da próxima onda que tornam o vírus imune às pressões imunológicas.
 
"Nossos experimentos demonstraram que mudanças estruturais na proteína viral oferecem soluções alternativas que permitem que o vírus escape da neutralização de anticorpos", disse o autor sênior do estudo Jonathan Abraham, professor assistente de microbiologia no Instituto Blavatnik da Escola de Medicina de Harvard e especialista em doenças infecciosas em Brigham e Hospital da Mulher. "A preocupação aqui é que um acúmulo de mudanças na proteína spike ao longo do tempo poderia impactar a eficácia de longo prazo das terapias com anticorpos monoclonais e vacinas que têm como alvo a proteína spike."

Embora o cenário permaneça hipotético por enquanto, disse Abraham, ele ressalta a importância de duas coisas. Em primeiro lugar, reduzir o crescimento e a disseminação de mutações, ao conter a disseminação do vírus, tanto por meio de medidas de prevenção de infecção quanto por meio de vacinação generalizada. Em segundo lugar, a necessidade de desenvolver vacinas e terapias de última geração que tenham como alvo partes menos mutáveis ​​do vírus.

"Como o pico respondeu à pressão imunológica persistente em uma pessoa durante um período de cinco meses pode nos ensinar como o vírus sofrerá mutação se continuar a se espalhar pelo mundo", acrescentou Abraham, que colidera o grupo de trabalho terapêutico COVID-19 do Consórcio de Massachusetts sobre Preparação para Patógenos (MassCPR). "Para ajudar a impedir a circulação do vírus, é fundamental garantir que as vacinas sejam distribuídas de forma equitativa para que todos em todos os países tenham a chance de se imunizar."

Um jogo de sobrevivência

As mutações são uma parte normal do ciclo de vida de um vírus. Eles ocorrem quando um vírus faz cópias de si mesmo. Muitas dessas mutações são inconsequentes, outras são prejudiciais ao próprio vírus e ainda outras podem se tornar vantajosas para o micróbio, permitindo que ele se propague mais facilmente de um hospedeiro para outro. Esta última alteração permite que uma variante se torne mais transmissível. Se uma mudança em uma variante confere algum tipo de vantagem evolutiva ao vírus, essa variante pode gradativamente superar as outras e se tornar dominante.

Nos primeiros meses da pandemia, a suposição - e a esperança - era de que o SARS-CoV-2 não mudaria muito rápido porque, ao contrário da maioria dos vírus de RNA, ele tem uma proteína de "revisão" cujo trabalho é prevenir muitas mudanças no genoma viral. Mas no outono passado, Abraham e seus colegas ficaram intrigados com - e depois alarmados - um paciente que estava recebendo tratamento imunossupressor para um distúrbio autoimune que havia sido infectado com SARS-CoV-2. O paciente desenvolveu uma infecção crônica. Uma análise genômica do vírus do paciente mostrou um grupo de oito mutações na proteína viral, que o vírus usa para entrar nas células humanas e que é o alvo dos atuais tratamentos com anticorpos e vacinas. Especificamente, as mutações se agruparam em um segmento do pico conhecido como domínio de ligação ao receptor (RBD),

Abraham e seus colegas sabiam que as mudanças eram um sinal de que o vírus havia desenvolvido soluções alternativas para as defesas imunológicas do paciente. Mas será que essas mutações permitiriam que o vírus se esquivasse do ataque imunológico de anticorpos que não eram do próprio paciente?

Para responder à pergunta, Abraham e seus colegas criaram réplicas não infecciosas do vírus do paciente, feitas em laboratório, que imitavam as várias mudanças estruturais que se acumularam no período de cinco meses.

Em uma série de experimentos, os pesquisadores expuseram o vírus simulado tanto ao plasma rico em anticorpos de sobreviventes do COVID-19 quanto a anticorpos feitos sob o ponto de vista farmacêutico agora em uso clínico. O vírus se esquivou de anticorpos naturais e de nível farmacêutico.

Experimentos com uma droga de anticorpo monoclonal que contém dois anticorpos mostraram que o vírus era totalmente resistente a um dos anticorpos do coquetel e um tanto, embora não totalmente, impermeável ao outro. O segundo anticorpo foi quatro vezes menos potente na neutralização do vírus mutado.

Nem todas as oito mutações tornaram o vírus igualmente resistente a anticorpos. Duas mutações particulares conferiram a maior resistência aos anticorpos naturais e cultivados em laboratório.

Em um experimento final, os pesquisadores criaram um superanticorpo juntando proteínas de anticorpos naturais que evoluíram ao longo do tempo para se tornarem mais sintonizados e melhor no reconhecimento de SARS-CoV-2 e capazes de se agarrar a ele com mais firmeza. O processo, conhecido como maturação de afinidade de anticorpos, é o princípio por trás das vacinas de reforço usadas para fortalecer os anticorpos existentes. Uma variante específica contendo mutações que ocorreram no final do curso da infecção do paciente foi capaz de resistir até mesmo a esse anticorpo superpotente. Mas o anticorpo superpotente conseguiu neutralizar as mutações virais detectadas em um momento diferente no curso da infecção.

"Essa observação ressalta dois pontos: que o vírus é inteligente o suficiente para eventualmente evoluir até mesmo em nossas terapias de anticorpos mais potentes, mas que também podemos avançar 'cozinhando' novos anticorpos potentes agora, antes que novas variantes surjam", disse Abraham.

Ficando à frente do vírus

Em conjunto, as descobertas ressaltam a necessidade de compreender melhor as respostas dos anticorpos humanos ao SARS-CoV-2 e de desvendar a complexa interação entre o vírus e o hospedeiro humano , disseram os pesquisadores. Isso permitiria aos cientistas antecipar as mudanças no vírus e desenvolver contramedidas em torno dessas mutações antes que se espalhem.

No curto prazo, isso mostra a necessidade maior de desenvolver terapias e vacinas baseadas em anticorpos que visem diretamente partes mais estáveis ​​e menos mutáveis ​​da proteína spike além de sua região RBD propensa a mutações.

A longo prazo, isso significa que os cientistas devem buscar o desenvolvimento de terapias que vão além da imunidade por anticorpos e incluem também a chamada imunidade celular, que é impulsionada por células T - um ramo separado do sistema imunológico que é independente da imunidade baseada em anticorpos.

A implicação mais imediata, no entanto, disse Abraham, é ficar por dentro das mutações emergentes por meio de vigilância genômica agressiva. Isso significa que, em vez de apenas detectar se o SARS-CoV-2 está presente na amostra de um paciente, os testes também devem analisar o genoma viral e procurar mutações . A tecnologia para fazer isso existe e é usada em vários países como uma forma de monitorar o comportamento viral e rastrear as alterações do vírus na população.

“Nos Estados Unidos, especialmente, a estratégia tem sido testar e dizer se uma pessoa está infectada ou não”, disse Abraham. "Mas há muito mais informações nessa amostra que podem ser obtidas para nos ajudar a rastrear se o vírus está em mutação. Sinto-me encorajado pelos esforços concentrados em todo o mundo para monitorar as sequências de forma mais agressiva - fazer isso é fundamental."

"É importante para nós estarmos à frente desse vírus, pois ele continua a evoluir", disse a primeira autora do estudo, Sarah Clark, membro do laboratório Abraham e estudante do quarto ano do doutorado. Programa de Virologia na Universidade de Harvard. "Espero que nosso estudo forneça percepções que nos permitam continuar a fazer isso."

 

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