Saúde

Dilaºvio demudanças no DNA leva a  progressão de melanomas fatais
Usando a gena´mica, a equipe rastreou as alteraçaµes de DNA que ocorrem em amostras de melanoma doadas por pacientes a  medida que a doença progredia, atéo momento em que o paciente morreu.
Por Walter e Eliza Hall Institute of Medical Research - 22/03/2021


Hiperploidia uba­qua no melanoma metasta¡tico. A Esquerda: proporções gena´micas de cada amostra de tecido afetada por alterações no número de ca³pias (CNAs). Barras horizontais indicam a fração de cada genoma com o número de ca³pias alanãlicas indicado. Regiaµes com CN total> 5 são representadas pela mesma cor. As regiaµes cinza indicam CN indeterminado. Adireita: CNAs em cada amostra nonívelda banda citogenanãtica. B Validação de NC em 6 pacientes usando hibridização fluorescente in situ (FISH). O eixo X corresponde ao CN total do segmento que se sobrepaµe a  sonda FISH prevista a partir dos dados de sequenciação. O eixo Y corresponde a  CN média atravanãs das células em cada amostra, determinada por contagem manual, para a sonda FISH indicada. As sondas centromanãricas corresponderam aos cromossomos 8, 9 e 11 como controles para as sondas para MYC, CDKN2A e CCND1, respectivamente, nesses cromossomos. Cen: Sonda centromanãrica. C FISH mostrando amplificação de MYC em duas meta¡stases do paciente CAS-B, em comparação com o tumor prima¡rio (esquerda). As pontas das setas indicam células com sinais vermelhos (Myc) e verdes (centra´mero). Barra de escala = 10um. CTR: Sondas de centra´mero para o cromossomo 8. D Duplicação generalizada do genoma no melanoma. Para cada amostra, o comprimento da barra indica a pontuação dos Critanãrios de Informação de Akaike (AIC) obtida por meio de análises do processo de ramificação de aneuploidia com duplicação do genoma (esquerda) versus aneuploidia sozinha (direita). Ca­rculos sãolidos indicam o cena¡rio mais prova¡vel para cada amostra. Sondas de centra´mero para o cromossomo 8. D Duplicação do genoma generalizada no melanoma. Para cada amostra, o comprimento da barra indica a pontuação dos Critanãrios de Informação de Akaike (AIC) obtida por meio de análises do processo de ramificação de aneuploidia com duplicação do genoma (esquerda) versus aneuploidia sozinha (direita). Ca­rculos sãolidos indicam o cena¡rio mais prova¡vel para cada amostra. Sondas de centra´mero para o cromossomo 8. D Duplicação do genoma generalizada no melanoma. Para cada amostra, o comprimento da barra indica a pontuação dos Critanãrios de Informação de Akaike (AIC) obtida por meio de análises do processo de ramificação de aneuploidia com duplicação do genoma (esquerda) versus aneuploidia sozinha (direita). Ca­rculos sãolidos indicam o cena¡rio mais prova¡vel para cada amostra.

Pesquisadores de Melbourne revelaram como as células de melanoma são inundadas commudanças no DNA a  medida que o câncer de pele progride de esta¡gios iniciais trata¡veis ​​atéa doença em esta¡gio final fatal.

Usando a gena´mica, a equipe rastreou as alterações de DNA que ocorrem em amostras de melanoma doadas por pacientes a  medida que a doença progredia, atéo momento em que o paciente morreu. Isso reveloumudanças genanãticas drama¡ticas e caa³ticas que se acumularam nas células do melanoma a  medida que o câncer progredia, fornecendo pistas para novas abordagens potenciais para o tratamento desta doena§a.

A pesquisa, publicada na Nature Communications , foi liderada pelo professor Mark Shackleton, professor diretor de oncologia da Alfred Health e da Monash University; Professor Tony Papenfuss, que lidera o Tema de Biologia Computacional do WEHI e codirige o Programa de Biologia Computacional do Ca¢ncer no Peter MacCallum Cancer Center; e o Dr. Ismael Vergara, bia³logo computacional do WEHI, Peter Mac e do Melanoma Institute Australia.

Rastreando um câncer devastador

O melanoma - o terceiro câncer mais comumente diagnosticado na Austra¡lia - écausado por alterações prejudiciais que ocorrem no DNA das células da pele chamadas melana³citos, geralmente como resultado da exposição a  radiação ultravioleta (UV) da luz solar. Essas alterações genanãticas permitem o crescimento descontrolado das células, formando um melanoma. Conforme as células do melanoma continuam se dividindo, algumas acumulam ainda mais alterações no DNA, ajudando-as a crescer ainda mais rápido e se espalhar, disse o professor Shackleton.

"Em esta¡gios iniciais, os melanomas podem ser curados com cirurgia. No entanto, a s vezes eles reaparecem e progridem para formas mais agressivas. Embora existam novas terapias excelentes nesses contextos, para alguns pacientes esta doença em progressão édifa­cil de tratar", disse ele.

"Usamos o sequenciamento de DNA para documentar asmudanças genanãticas que ocorreram quando os melanomas recorreram e progrediram nos pacientes."

A equipe obteve dados de sequenciamento do genoma de tumores doados por esses pacientes e os alimentou em um modelo matema¡tico. "Isso revelou que, a  medida que os melanomas progridem, eles adquiremmudanças genanãticas cada vez mais drama¡ticas que aumentam substancialmente o dano inicial ao DNA da radiação ultravioleta que causou o melanoma em primeiro lugar", disse o professor Papenfuss.
 
"Os melanomas prima¡rios em esta¡gio inicial mostrarammudanças em seu DNA de danos UV - semelhantes a palavras mal soletradas em um livro. Essasmudanças foram suficientes para permitir que as células do melanoma crescessem incontrolavelmente na pele", disse ele.

"Em contraste, os melanomas altamente agressivos em esta¡gio final, além de manter a maior parte do dano ao DNA original, acumularammudanças genanãticas ainda mais drama¡ticas. Cada paciente tinha células de melanoma nas quais a quantidade total de DNA havia dobrado - um fena´meno muito incomum, não vistos em células normais - mas, além disso, grandes segmentos de DNA foram reorganizados ou perdidos - como pa¡ginas desordenadas ou ausentes em um livro. Achamos que esse dilaºvio demudanças no DNA "sobrecarregou" os genes que estavam causando o ca¢ncer, criando a doença mais agressivo.

"Os genomas nos melanomas em esta¡gio avana§ado eram completamente caa³ticos. Acreditamos que essas mutações ocorram em uma onda enorme e repentina, diferente dasmudanças graduais no DNA que se acumulam com a exposição aos raios ultravioleta na forma de melanomas em esta¡gio inicial. As células de melanoma que as adquiremmudanças caa³ticas parecem dominar as células anteriores, menos anormais e de crescimento mais lento ", disse o professor Papenfuss.

Novos insights sobre melanoma

O professor Shackleton disse que a pesquisa forneceu uma explicação detalhada de como os melanomas mudam a  medida que crescem e também pode fornecer pistas sobre como o melanoma pode ser tratado.

"Mapeamosmudanças sequenciais de DNA para rastrear a propagação da doença em casos individuais, criando 'a¡rvores geneala³gicas' de células de melanoma que cresceram, se espalharam e mudaram ao longo do tempo em cada paciente. Em melanomas em esta¡gio inicial na pele, asmudanças no DNA foram consistente com dano de UV, embora asmudanças que vimos no melanoma em esta¡gio avana§ado fossem totalmente selvagens e associadas com aumento do crescimento e disseminação da doença e evasão das defesas imunola³gicas do corpo. Tambanãm podera­amos vincular algumas alterações de DNA ao desenvolvimento de resistência ao tratamento ", disse ele.

A pesquisa também revelou os principais genes do câncer que podem contribuir para o crescimento e disseminação do melanoma.

"Muitos pacientes com melanomas em esta¡gio avana§ado danificaram genes conhecidos por controlar o crescimento celular e proteger a estrutura do DNA durante o crescimento e a divisão celular. Quando esses genes não funcionam corretamente, o crescimento celular fica descontrolado e o DNA dentro das células fica uniforme mais anormal - éum efeito de bola de neve. As descobertas também sugerem que as terapias que exploram essas alterações prejudiciais podem ser aºteis para o tratamento do melanoma em esta¡gio avana§ado ", disse o professor Shackleton.

O estudo incluiu amostras de tumor do programa de Coleta de Tecidos de Ca¢ncer Apa³s a Morte (CASCADE) de Peter Mac - no qual os pacientes se voluntariam para uma auta³psia rápida após sua morte.

"Toda a nossa equipe gostaria de estender nossa sincera gratida£o aos pacientes e suas fama­lias, cuja participação no CASCADE tornou esta pesquisa possí­vel. Esperamos que os conhecimentos que obtivemos levem a melhores tratamentos para pessoas com melanoma", disse o professor Shackleton. 

 

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