Saúde

Dilúvio de mudanças no DNA leva à progressão de melanomas fatais
Usando a genômica, a equipe rastreou as alterações de DNA que ocorrem em amostras de melanoma doadas por pacientes à medida que a doença progredia, até o momento em que o paciente morreu.
Por Walter e Eliza Hall Institute of Medical Research - 22/03/2021


Hiperploidia ubíqua no melanoma metastático. A Esquerda: proporções genômicas de cada amostra de tecido afetada por alterações no número de cópias (CNAs). Barras horizontais indicam a fração de cada genoma com o número de cópias alélicas indicado. Regiões com CN total> 5 são representadas pela mesma cor. As regiões cinza indicam CN indeterminado. À direita: CNAs em cada amostra no nível da banda citogenética. B Validação de NC em 6 pacientes usando hibridização fluorescente in situ (FISH). O eixo X corresponde ao CN total do segmento que se sobrepõe à sonda FISH prevista a partir dos dados de sequenciação. O eixo Y corresponde à CN média através das células em cada amostra, determinada por contagem manual, para a sonda FISH indicada. As sondas centroméricas corresponderam aos cromossomos 8, 9 e 11 como controles para as sondas para MYC, CDKN2A e CCND1, respectivamente, nesses cromossomos. Cen: Sonda centromérica. C FISH mostrando amplificação de MYC em duas metástases do paciente CAS-B, em comparação com o tumor primário (esquerda). As pontas das setas indicam células com sinais vermelhos (Myc) e verdes (centrômero). Barra de escala = 10um. CTR: Sondas de centrômero para o cromossomo 8. D Duplicação generalizada do genoma no melanoma. Para cada amostra, o comprimento da barra indica a pontuação dos Critérios de Informação de Akaike (AIC) obtida por meio de análises do processo de ramificação de aneuploidia com duplicação do genoma (esquerda) versus aneuploidia sozinha (direita). Círculos sólidos indicam o cenário mais provável para cada amostra. Sondas de centrômero para o cromossomo 8. D Duplicação do genoma generalizada no melanoma. Para cada amostra, o comprimento da barra indica a pontuação dos Critérios de Informação de Akaike (AIC) obtida por meio de análises do processo de ramificação de aneuploidia com duplicação do genoma (esquerda) versus aneuploidia sozinha (direita). Círculos sólidos indicam o cenário mais provável para cada amostra. Sondas de centrômero para o cromossomo 8. D Duplicação do genoma generalizada no melanoma. Para cada amostra, o comprimento da barra indica a pontuação dos Critérios de Informação de Akaike (AIC) obtida por meio de análises do processo de ramificação de aneuploidia com duplicação do genoma (esquerda) versus aneuploidia sozinha (direita). Círculos sólidos indicam o cenário mais provável para cada amostra.

Pesquisadores de Melbourne revelaram como as células de melanoma são inundadas com mudanças no DNA à medida que o câncer de pele progride de estágios iniciais tratáveis ​​até a doença em estágio final fatal.

Usando a genômica, a equipe rastreou as alterações de DNA que ocorrem em amostras de melanoma doadas por pacientes à medida que a doença progredia, até o momento em que o paciente morreu. Isso revelou mudanças genéticas dramáticas e caóticas que se acumularam nas células do melanoma à medida que o câncer progredia, fornecendo pistas para novas abordagens potenciais para o tratamento desta doença.

A pesquisa, publicada na Nature Communications , foi liderada pelo professor Mark Shackleton, professor diretor de oncologia da Alfred Health e da Monash University; Professor Tony Papenfuss, que lidera o Tema de Biologia Computacional do WEHI e codirige o Programa de Biologia Computacional do Câncer no Peter MacCallum Cancer Center; e o Dr. Ismael Vergara, biólogo computacional do WEHI, Peter Mac e do Melanoma Institute Australia.

Rastreando um câncer devastador

O melanoma - o terceiro câncer mais comumente diagnosticado na Austrália - é causado por alterações prejudiciais que ocorrem no DNA das células da pele chamadas melanócitos, geralmente como resultado da exposição à radiação ultravioleta (UV) da luz solar. Essas alterações genéticas permitem o crescimento descontrolado das células, formando um melanoma. Conforme as células do melanoma continuam se dividindo, algumas acumulam ainda mais alterações no DNA, ajudando-as a crescer ainda mais rápido e se espalhar, disse o professor Shackleton.

"Em estágios iniciais, os melanomas podem ser curados com cirurgia. No entanto, às vezes eles reaparecem e progridem para formas mais agressivas. Embora existam novas terapias excelentes nesses contextos, para alguns pacientes esta doença em progressão é difícil de tratar", disse ele.

"Usamos o sequenciamento de DNA para documentar as mudanças genéticas que ocorreram quando os melanomas recorreram e progrediram nos pacientes."

A equipe obteve dados de sequenciamento do genoma de tumores doados por esses pacientes e os alimentou em um modelo matemático. "Isso revelou que, à medida que os melanomas progridem, eles adquirem mudanças genéticas cada vez mais dramáticas que aumentam substancialmente o dano inicial ao DNA da radiação ultravioleta que causou o melanoma em primeiro lugar", disse o professor Papenfuss.
 
"Os melanomas primários em estágio inicial mostraram mudanças em seu DNA de danos UV - semelhantes a palavras mal soletradas em um livro. Essas mudanças foram suficientes para permitir que as células do melanoma crescessem incontrolavelmente na pele", disse ele.

"Em contraste, os melanomas altamente agressivos em estágio final, além de manter a maior parte do dano ao DNA original, acumularam mudanças genéticas ainda mais dramáticas. Cada paciente tinha células de melanoma nas quais a quantidade total de DNA havia dobrado - um fenômeno muito incomum, não vistos em células normais - mas, além disso, grandes segmentos de DNA foram reorganizados ou perdidos - como páginas desordenadas ou ausentes em um livro. Achamos que esse dilúvio de mudanças no DNA "sobrecarregou" os genes que estavam causando o câncer, criando a doença mais agressivo.

"Os genomas nos melanomas em estágio avançado eram completamente caóticos. Acreditamos que essas mutações ocorram em uma onda enorme e repentina, diferente das mudanças graduais no DNA que se acumulam com a exposição aos raios ultravioleta na forma de melanomas em estágio inicial. As células de melanoma que as adquirem mudanças caóticas parecem dominar as células anteriores, menos anormais e de crescimento mais lento ", disse o professor Papenfuss.

Novos insights sobre melanoma

O professor Shackleton disse que a pesquisa forneceu uma explicação detalhada de como os melanomas mudam à medida que crescem e também pode fornecer pistas sobre como o melanoma pode ser tratado.

"Mapeamos mudanças sequenciais de DNA para rastrear a propagação da doença em casos individuais, criando 'árvores genealógicas' de células de melanoma que cresceram, se espalharam e mudaram ao longo do tempo em cada paciente. Em melanomas em estágio inicial na pele, as mudanças no DNA foram consistente com dano de UV, embora as mudanças que vimos no melanoma em estágio avançado fossem totalmente selvagens e associadas com aumento do crescimento e disseminação da doença e evasão das defesas imunológicas do corpo. Também poderíamos vincular algumas alterações de DNA ao desenvolvimento de resistência ao tratamento ", disse ele.

A pesquisa também revelou os principais genes do câncer que podem contribuir para o crescimento e disseminação do melanoma.

"Muitos pacientes com melanomas em estágio avançado danificaram genes conhecidos por controlar o crescimento celular e proteger a estrutura do DNA durante o crescimento e a divisão celular. Quando esses genes não funcionam corretamente, o crescimento celular fica descontrolado e o DNA dentro das células fica uniforme mais anormal - é um efeito de bola de neve. As descobertas também sugerem que as terapias que exploram essas alterações prejudiciais podem ser úteis para o tratamento do melanoma em estágio avançado ", disse o professor Shackleton.

O estudo incluiu amostras de tumor do programa de Coleta de Tecidos de Câncer Após a Morte (CASCADE) de Peter Mac - no qual os pacientes se voluntariam para uma autópsia rápida após sua morte.

"Toda a nossa equipe gostaria de estender nossa sincera gratidão aos pacientes e suas famílias, cuja participação no CASCADE tornou esta pesquisa possível. Esperamos que os conhecimentos que obtivemos levem a melhores tratamentos para pessoas com melanoma", disse o professor Shackleton. 

 

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