Um novo estudo usando genanãtica humana sugere que os pesquisadores devem priorizar os ensaios clínicos de drogas que visam duas protea­nas para gerenciar COVID-19 em seus esta¡gios iniciais. As descobertas apareceram online na revista Nature Medicine em mara§o de 2021.

Com base em suas análises, os pesquisadores estãopedindo a priorização de ensaios clínicos de drogas direcionadas a s protea­nas IFNAR2 e ACE2. O objetivo éidentificar os medicamentos existentes, aprovados pela FDA ou em desenvolvimento cla­nico para outras condições, que podem ser reaproveitados para o tratamento precoce do COVID-19. Fazer isso, dizem eles, ajudara¡ a evitar que as pessoas com o va­rus sejam hospitalizadas.

IFNAR2 éo alvo para medicamentos aprovados, frequentemente usados ​​por pacientes com formas recorrentes de esclerose maºltipla do sistema nervoso central. Os pesquisadores acreditam que a terapia ACE2 mais promissora contra COVID-19 éum medicamento que foi desenvolvido antes do ini­cio da pandemia e foi avaliado em ensaios clínicos para reduzir a resposta inflamata³ria em pacientes com distúrbios respirata³rios graves.

O Dr. Juan P. Casas, médico epidemiologista do Veterans Affairs Boston Healthcare System, liderou o estudo. A pesquisa contou com colaboradores da University of Cambridge e do European Bioinformatics Institute, na Inglaterra, e do Istituto Italiano di Tecnologia, da Ita¡lia.

"Quando iniciamos este projeto no ini­cio do vera£o passado, a maioria dos ensaios COVID-19 estavam sendo feitos em pacientes hospitalizados", explica Casas. "Muito poucos tratamentos estavam sendo testados para administrar aos pacientes no ini­cio da história natural da doena§a. No entanto, a  medida que a disponibilidade de testes contra o coronava­rus aumentava, uma oportunidade se abriu para identificar e tratar os pacientes com COVID-19 antes de progredirem para formas mais graves que requer hospitalização.

“O problema que tentamos superar”, acrescenta ele, “écomo identificar se os medicamentos existentes, aprovados ou em desenvolvimento cla­nico para outras condições, podem ser reaproveitados para o tratamento precoce de COVID-19. Estratanãgias mais comumente usadas para reaproveitamento de medicamentos são baseados em estudos pré- clínicos , como experimentos em células ou modelos animais. No entanto, esses tipos de estudos podem ter problemas de reprodutibilidade ou dificuldades em traduzir seus achados para humanos. Isso geralmente leva a taxas mais altas de falha em testes clínicos. "

Casas e sua equipe usaram a genanãtica como ponto de partida para identificar drogas que podem ser reaproveitadas para o tratamento de COVID-19. Estudos de genanãtica humana em grande escala tem sido amplamente usados ​​para informar os programas de desenvolvimento de medicamentos, com algumas pesquisas identificando os alvos dos medicamentos COVID-19.

"O motivo pelo qual usamos a genanãtica humana éo seguinte", diz Casas, que também émembro do corpo docente da Harvard Medical School. "Dado que mais de 90% das drogas tem como alvo uma protea­na humana codificada por um gene, existe a oportunidade de usar variantes genanãticas dentro desses genes droga¡veis ​​como instrumentos para antecipar os efeitos que as drogas que tem como alvo a mesma protea­na tera£o. Em outras palavras, genanãtica estudos que usaram variantes dentro de genes druggable podem ser concebidos como ensaios naturais randomizados. "

Para colocar as coisas em perspectiva, ele se refere a um gene que codifica uma protea­na chamada PCSK9. A protea­na éo alvo de uma classe de medicamentos chamados inibidores de PCSK9, usados ​​para reduzir o colesterol e prevenir doenças cardiovasculares. Os pesquisadores descobriram essa classe de drogas por causa de estudos que mostram que as pessoas que carregam uma determinada variante do gene PCSK9 tendem a ter na­veis elevados de colesterol e tem maior risco de doenças cardiovasculares.

"Esse tipo de estudo genanãtico foi fundamental para identificar a protea­na PSCK9 como um alvo para a descoberta de drogas", diz Casas. "a‰ sabido que os alvos de drogas com suporte genanãtico humano tem pelo menos o dobro de chances de sucesso em comparação com alvos sem suporte genanãtico humano."

Com base nesses benefa­cios conhecidos da genanãtica humana para a descoberta de drogas, Casas e sua equipe começam a identificar todos os genes que codificam protea­nas que serviam como alvos para drogas aprovadas pelo FDA ou drogas em desenvolvimento cla­nico . Eles chamaram esse conjunto de 1.263 genes de "genoma aciona¡vel que pode ser drogado". Os genes eram de dois grandes conjuntos de dados genanãticos que totalizaram mais de 7.500 pacientes com COVID-19 hospitalizados e mais de 1 milha£o de controles sem COVID.

Comparando os perfis genanãticos dos pacientes hospitalizados e dos controles, e observando quais drogas tem como alvo quais genes, os pesquisadores foram capazes de identificar as drogas mais prova¡veis ​​de prevenir casos graves de COVID-19 que requerem hospitalização.

Os dois conjuntos de dados foram VA's Million Veteran Program (MVP), uma das maiores fontes mundiais de saúde e informação genanãtica, e COVID-19 Host Genetics Initiative, um consãorcio de mais de 1.000 cientistas de mais de 50países trabalhando em colaboração para compartilhar dados e ideias, recrutar pacientes e divulgar as descobertas.

"Este estudo vai ao cerne do motivo pelo qual construa­mos o MVP", disse a Dra. Sumitra Muralidhar, diretora do Million Veteran Program. "Isso demonstra o potencial do MVP para descobrir novos tratamentos, neste caso para COVID-19."

ACE2 éaltamente relevante para COVID-19 porque o coronava­rus usa essa protea­na para entrar nas células humanas. A terapia ACE2 mais promissora contra COVID-19 éa droga APN01, que imita a protea­na. A droga funciona confundindo o coronava­rus para que ele se ligue a  droga em vez da protea­na ACE2 na canãlula humana. A evidência positiva estãosurgindo de pequenos ensaios clínicos sobre a eficácia do APN01 em pacientes COVID-19, especialmente aqueles que estãohospitalizados. "Portanto, se nossos achados genanãticos estiverem corretos, énecessa¡rio testar essa estratanãgia em ensaios clínicos em pacientes ambulatoriais com COVID-19", diz Casas.

A protea­na IFNAR2 serve como alvo para uma familia de medicamentos conhecida como interferons tipo I, um dos quais éo interferon beta. Esse medicamento éaprovado para o tratamento de pacientes com uma forma degenerativa de esclerose maºltipla, uma doença crônica que ataca o sistema nervoso central e interrompe o fluxo de informações dentro do cérebro e entre o cérebro e o corpo. Os pesquisadores mostraram que pessoas com uma determinada variante do IFNAR2 tinham menos chance de serem hospitalizadas devido ao COVID-19, em comparação com pessoas sem a variante.

Atualmente, Casas estãono ini­cio do planejamento de um ensaio cla­nico para testar a eficiência e segurança do interferon beta em pacientes ambulatoriais COVID-19 em VA. Se suas descobertas genanãticas forem confirmadas por um estudo, ele diz que o objetivo seria prescrever o medicamento depois que as pessoas forem diagnosticadas com COVID-19, mas antes que suas condições exijam hospitalização.

Casas vaª uma necessidade conta­nua de medicamentos para tratar as pessoas na fase inicial do COVID-19, apesar das campanhas de vacinação em andamento em todo o mundo.

“Isso se deve em grande parte a dois motivos”, diz ele. "Em primeiro lugar, levara¡ algum tempo para atingir os altos na­veis de cobertura vacinal necessa¡rios para criar imunidade coletiva. Além disso, certas variantes do coronava­rus estãosurgindo e parecem levar a uma redução da eficiência da vacina. Ainda não estamos esclarecidos."