O algoritmo cla­nico MMRDetect torna possí­vel identificar tumores que tem 'deficiências de reparo de incompatibilidade' e, em seguida, melhorar a personalização de terapias contra o câncer para explorar essas deficiências. 

O estudo, liderado por pesquisadores do Departamento de Genanãtica Manãdica e Unidade de Ca¢ncer MRC da Universidade de Cambridge, identificou nove genes de reparo de DNA que são guardiaµes essenciais do genoma humano de danos causados ​​por oxigaªnio e a¡gua, bem como erros durante a divisão celular. 

A equipe usou uma tecnologia de edição de genoma, CRISPR-Cas9, para 'nocautear' (tornar inoperante) esses genes de reparo em células-tronco humanas sauda¡veis. Ao fazer isso, eles observaram fortes padraµes de mutação, ou assinaturas mutacionais, que oferecem marcadores aºteis desses genes e das vias de reparo em que estãoenvolvidos, falhando. 

O estudo, financiado pela Cancer Research UK e publicado hoje na revista Nature Cancer , sugere que essas assinaturas de defeitos da via de reparo estãoem andamento e podem, portanto, servir como biomarcadores cruciais na medicina de precisão. 

A autora saªnior, Dra. Serena Nik-Zainal, cientista cla­nica avana§ada da Cancer Research UK na MRC Cancer Unit da Universidade de Cambridge, disse: “Quando eliminamos diferentes genes de reparo de DNA, encontramos um tipo de impressão digital desse gene ou via sendo apagada. Podemos então usar essas impressaµes digitais para descobrir quais vias de reparo pararam de funcionar no tumor de cada pessoa e quais tratamentos devem ser usados ​​especificamente para tratar seu ca¢ncer. ”

O novo algoritmo de computador, MMRDetect, usa as assinaturas mutacionais que foram identificadas nos experimentos de nocaute e foi treinado em dados de sequenciamento do genoma completo de pacientes com câncer do NHS no Projeto 100.000 Genomas, para identificar tumores com "deficiência de reparo de incompatibilidade" que os tornasensívela inibidores de checkpoint, imunoterapias. Tendo desenvolvido o algoritmo em tumores neste estudo, o plano agora éimplementa¡-lo em todos os ca¢nceres detectados pela Genomics England.

A descoberta demonstra o valor dos pesquisadores que trabalham com o Projeto 100.000 Genomas, um esfora§o nacional pioneiro de sequenciamento de todo o genoma. 

Parker Moss, Diretor Comercial e de Parcerias da Genomics England, disse: “Estamos muito entusiasmados em ver essa pesquisa impactante sendo apoiada pelo Projeto 100.000 Genomes, e que nossos dados ajudaram a desenvolver uma ferramenta clinicamente significativa. Este éum exemplo fanta¡stico de como o tamanho e a riqueza dos dados do Projeto 100.000 Genomes podem contribuir para pesquisas importantes.

“Os resultados do trabalho da Dra. Nik-Zainal e de sua equipe demonstram perfeitamente com que rapidez e eficácia podemos retornar valor ao atendimento ao paciente, reunindo uma comunidade de pesquisadores lideres por meio da plataforma da Genomics England.”

O estudo oferece informações importantes sobre a origem dos danos ao DNA em nossos corpos. agua e oxigaªnio são essenciais para a vida, mas também são as maiores fontes de danos internos ao DNA em humanos. 

O Dr. Nik-Zainal disse: “Porque estamos vivos, precisamos de oxigaªnio e a¡gua, mas eles causam um gotejamento constante de danos ao DNA em nossas células. Nossas vias de reparo de DNA estãonormalmente trabalhando para limitar esse dano, e épor isso que, quando eliminamos alguns dos genes cruciais, vimos imediatamente muitas mutações ”.

“Alguns genes de reparo de DNA são como ferramentas de precisão, capazes de consertar tipos muito específicos de danos ao DNA. O DNA humano tem quatro blocos de construção: adenina, citosina, guanina e timina. Como exemplo, o gene OGG1 tem um papel muito especa­fico de fixar a guanina quando ela édanificada pelo oxigaªnio. Quando eliminamos OGG1, essa defesa crucial foi severamente enfraquecida, resultando em um padrãomuito especa­fico de guaninas que haviam se transformado em timas em todo o genoma. ”

Para ser mais eficaz, o algoritmo MMRDetect poderia ser usado assim que um paciente recebesse um diagnóstico de câncer e seu tumor fosse caracterizado por sequenciamento do genoma. A equipe acredita que esta ferramenta pode ajudar a transformar a maneira como uma ampla gama de ca¢nceres são tratados e salvar muitas vidas.

Michelle Mitchell, diretora executiva da Cancer Research UK, disse: “Determinar os tratamentos certos para os pacientes lhes dara¡ a melhor chance de sobreviver a  doena§a. A imunoterapia em particular pode ser poderosa, mas não funciona em todos, então descobrir como saber quando ela funcionara¡ évital para torna¡-la o tratamento mais útil que pode ser.

“Nossa capacidade de mapear e extrair informações aºteis dos genomas de tumores melhorou enormemente na última década. Graças a iniciativas como o Projeto 100.000 Genomas, estamos comea§ando a ver como podemos usar essas informações para beneficiar os pacientes. Estamos ansiosos para ver como esta pesquisa se desenvolvera¡ e suas possibilidades em ajudar futuros pacientes. ”