Saúde

Novo algoritmo de câncer sinaliza fraquezas genéticas em tumores
Uma nova maneira de identificar tumores que podem ser sensíveis a imunoterapias específicas foi desenvolvida usando dados de milhares de amostras de pacientes com câncer do NHS sequenciadas por meio do Projeto 100.000 Genomas.
Por Cambridge - 28/04/2021


Dra. Serena Nik-Zainal

O algoritmo clínico MMRDetect torna possível identificar tumores que têm 'deficiências de reparo de incompatibilidade' e, em seguida, melhorar a personalização de terapias contra o câncer para explorar essas deficiências. 

O estudo, liderado por pesquisadores do Departamento de Genética Médica e Unidade de Câncer MRC da Universidade de Cambridge, identificou nove genes de reparo de DNA que são guardiões essenciais do genoma humano de danos causados ​​por oxigênio e água, bem como erros durante a divisão celular. 

A equipe usou uma tecnologia de edição de genoma, CRISPR-Cas9, para 'nocautear' (tornar inoperante) esses genes de reparo em células-tronco humanas saudáveis. Ao fazer isso, eles observaram fortes padrões de mutação, ou assinaturas mutacionais, que oferecem marcadores úteis desses genes e das vias de reparo em que estão envolvidos, falhando. 

O estudo, financiado pela Cancer Research UK e publicado hoje na revista Nature Cancer , sugere que essas assinaturas de defeitos da via de reparo estão em andamento e podem, portanto, servir como biomarcadores cruciais na medicina de precisão. 

A autora sênior, Dra. Serena Nik-Zainal, cientista clínica avançada da Cancer Research UK na MRC Cancer Unit da Universidade de Cambridge, disse: “Quando eliminamos diferentes genes de reparo de DNA, encontramos um tipo de impressão digital desse gene ou via sendo apagada. Podemos então usar essas impressões digitais para descobrir quais vias de reparo pararam de funcionar no tumor de cada pessoa e quais tratamentos devem ser usados ​​especificamente para tratar seu câncer. ”

O novo algoritmo de computador, MMRDetect, usa as assinaturas mutacionais que foram identificadas nos experimentos de nocaute e foi treinado em dados de sequenciamento do genoma completo de pacientes com câncer do NHS no Projeto 100.000 Genomas, para identificar tumores com "deficiência de reparo de incompatibilidade" que os torna sensível a inibidores de checkpoint, imunoterapias. Tendo desenvolvido o algoritmo em tumores neste estudo, o plano agora é implementá-lo em todos os cânceres detectados pela Genomics England.

A descoberta demonstra o valor dos pesquisadores que trabalham com o Projeto 100.000 Genomas, um esforço nacional pioneiro de sequenciamento de todo o genoma. 

Parker Moss, Diretor Comercial e de Parcerias da Genomics England, disse: “Estamos muito entusiasmados em ver essa pesquisa impactante sendo apoiada pelo Projeto 100.000 Genomes, e que nossos dados ajudaram a desenvolver uma ferramenta clinicamente significativa. Este é um exemplo fantástico de como o tamanho e a riqueza dos dados do Projeto 100.000 Genomes podem contribuir para pesquisas importantes.

“Os resultados do trabalho da Dra. Nik-Zainal e de sua equipe demonstram perfeitamente com que rapidez e eficácia podemos retornar valor ao atendimento ao paciente, reunindo uma comunidade de pesquisadores líderes por meio da plataforma da Genomics England.”

O estudo oferece informações importantes sobre a origem dos danos ao DNA em nossos corpos. Água e oxigênio são essenciais para a vida, mas também são as maiores fontes de danos internos ao DNA em humanos. 

O Dr. Nik-Zainal disse: “Porque estamos vivos, precisamos de oxigênio e água, mas eles causam um gotejamento constante de danos ao DNA em nossas células. Nossas vias de reparo de DNA estão normalmente trabalhando para limitar esse dano, e é por isso que, quando eliminamos alguns dos genes cruciais, vimos imediatamente muitas mutações ”.

“Alguns genes de reparo de DNA são como ferramentas de precisão, capazes de consertar tipos muito específicos de danos ao DNA. O DNA humano tem quatro blocos de construção: adenina, citosina, guanina e timina. Como exemplo, o gene OGG1 tem um papel muito específico de fixar a guanina quando ela é danificada pelo oxigênio. Quando eliminamos OGG1, essa defesa crucial foi severamente enfraquecida, resultando em um padrão muito específico de guaninas que haviam se transformado em timas em todo o genoma. ”

Para ser mais eficaz, o algoritmo MMRDetect poderia ser usado assim que um paciente recebesse um diagnóstico de câncer e seu tumor fosse caracterizado por sequenciamento do genoma. A equipe acredita que esta ferramenta pode ajudar a transformar a maneira como uma ampla gama de cânceres são tratados e salvar muitas vidas.

Michelle Mitchell, diretora executiva da Cancer Research UK, disse: “Determinar os tratamentos certos para os pacientes lhes dará a melhor chance de sobreviver à doença. A imunoterapia em particular pode ser poderosa, mas não funciona em todos, então descobrir como saber quando ela funcionará é vital para torná-la o tratamento mais útil que pode ser.

“Nossa capacidade de mapear e extrair informações úteis dos genomas de tumores melhorou enormemente na última década. Graças a iniciativas como o Projeto 100.000 Genomas, estamos começando a ver como podemos usar essas informações para beneficiar os pacientes. Estamos ansiosos para ver como esta pesquisa se desenvolverá e suas possibilidades em ajudar futuros pacientes. ”

Este estudo foi financiado pelo Cancer Research UK (CRUK), Wellcome, Medical Research Council, Dr. Josef Steiner Foundation e apoiado pelo Cambridge NIHR Biomedical Research Campus.

 

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