Imunobiologistas na China desenvolveram um receptor sintanãtico de células T para terapia antica¢ncer, projetando a protea­na não apenas com a capacidade de procurar e destruir tumores sãolidos, mas dotando esta arma de combate ao câncer com resistência potente para fazer o trabalho.

Atéagora, a pesquisa baseada em Pequim foi conduzida apenas em modelos animais, mas a pesquisa éum passo tentador em direção a uma nova forma de terapia com células CAR T para tumores sãolidos , o assunto de uma corrida mundial nos últimos anos.

A forma atual de tratamento écomposta de células especialmente dotadas que são projetadas para destruir ca¢nceres do sangue. A forma emergente de terapia promete a mesma ação poderosa - matando células cancerosas , mas desta vez de tumores sãolidos, deixando o tecido sauda¡vel ileso.

A sigla - CAR - significa receptor de anta­geno quimanãrico . As células T são isoladas do sangue de um paciente e, no laboratório, um gene para um receptor especial éincorporado a s células T para produzir o receptor de anta­geno quimanãrico. Um grande número dessas células T especialmente alteradas são propagadas em laboratório, o gene que expressa o receptor nasuperfÍcie das células T. O receptor évital porque se liga a uma protea­na especa­fica nas células cancerosas dos pacientes para destruir o ca¢ncer.

Uma vez equipadas com o receptor, as células T - agora células T receptoras de anta­genos quimanãricos - são reinfundidas no paciente como uma unidade de combate formida¡vel que chega aos milhões. Alguns médicos se referem a essas células T especialmente armadas como "drogas vivas", porque elas lutam contra o câncer 24 horas por dia. Outros ainda apelidaram o tratamento de células T CAR como canãlula, gene e imunoterapia em um são.

Independentemente de como o tratamento édefinido, a terapia com células T CAR tem sido uma forma inovadora de tratamento para linfomas de células B e certas formas de leucemia. As criana§as estãoentre os maiores beneficia¡rios porque a terapia tem sido especialmente bem-sucedida entre os jovens em comparação com os adultos.

No entanto, para qualquer faixa eta¡ria, os tumores sãolidos tem escapado a  capacidade da terapia CAR T de parar o câncer em seu caminho. As neoplasias malignas do cérebro, da mama, do ca³lon, do pulma£o e da pra³stata são impermea¡veis ​​a s células T sobrecarregadas. Para esses tipos de ca¢ncer, os cientistas dizem que as células T estimuladas não persistem por tempo suficiente para destruir as células tumorais .

Imunobiologistas de uma empresa de biotecnologia com sede em Pequim e vários centros acadaªmicos colaboraram em uma nova abordagem que adiciona potaªncia a s células T de uma maneira diferente, prometendo eficácia contra tumores sãolidos. Ao abordar duas fraquezas gritantes na terapia CAR T, a equipe de colaboradores reinventou como sobrecarregar as células T. A terapaªutica resultante, dizem eles, écapaz de se concentrar nas células cancerosas com mais eficiência.

Além disso, a tecnologia emergente foi batizada com um novo nome para o tratamento de tumores sãolidos. a‰ chamado de terapia com células T STAR, diferindo de seu antecessor na maneira como édesenvolvido - com um receptor sintanãtico - e como ele se concentra nos anta­genos do ca¢ncer, utilizando uma forte atividade de sinalização celular. Tal como acontece com o CAR T, as células STAR T são preparadas para caçar células tumorais e matar o ca¢ncer.

"As terapias de células T de receptor de anta­geno quimanãrico demonstraram altas taxas de resposta e controle de doença dura¡vel para o tratamento de malignidades de células B. No entanto, no caso de tumores sãolidos, as células T CAR mostraram eficácia limitada, o que éparcialmente atribua­do a defeitos intra­nsecos no CAR sinalização ", escreveram os drs. Yue Liu, Xin Lin e colegas da revista Science Translational Medicine .

Dois produtos de células T CAR foram aprovados pela Food and Drug Administration: Kymriah (tisaglenlecleucel), um terapaªutico da Novartis, foi autorizado em agosto de 2017, seguido por Yescarta (axicabtagene ciloleucel) em outubro do mesmo ano. Yescarta foi desenvolvido pela Kite Pharmaceuticals na Califa³rnia, uma divisão da Gilead Sciences, Inc.

A equipe de Pequim não modificou os tratamentos CAR T para produzir terapia com células T STAR. Os pesquisadores, em vez disso, criaram um receptor de células T sintanãtico e um receptor de anta­geno que combinam caracteri­sticas das células T CAR, mas com a maquinaria de sinalização interna adicionada para imitar uma canãlula T natural.

O nome STAR canãlula T éum acra´nimo - de forma indireta - para o processo e componentes: Sintanãtico T (receptor de canãlula e) Receptor de Anta­geno - ou abreviadamente STAR.

Na pesquisa de Pequim relatada na Science Translational Medicine , as células STAR T superaram suas contrapartes CAR T controlando vários tipos de tumor sãolido em modelos animais, neste caso camundongos.

Nesses experimentos, as células T STAR não se cansaram, como costuma acontecer quando suas contrapartes das células T CAR foram usadas contra tumores sãolidos. A exaustão e inefica¡cia das células T do CAR, relatam Liu e Lin, são devidas a um fena´meno chamado sinalização ta´nica, que éuma ativação descoordenada e sustentada - irreversivelmente mal interpretada - sinais das células T.

Além do trabalho dos cientistas de Pequim, os pesquisadores mostraram problemas adicionais quando as células CAR T foram usadas para tratar tumores sãolidos. Eles são suprimidos por moléculas dentro e ao redor do tumor sãolido, diminuindo sua eficácia e enfraquecendo sua sinalização.

Nos estudos de Pequim, as células T STAR mostraram atividade potente contra células tumorais sãolidas, induzindo rapidamente a regressão do tumor em ratos de teste com glioblastoma, bem como naqueles com câncer de fígado e pulma£o. Nenhum dos ratos no estudo apresentou evidência de efeitos colaterais, relataram os cientistas.

"STAR medeia sinalização semelhante a receptor de canãlula T forte e sensa­vel, e células T STAR exibem menos suscetibilidade a  disfunção e melhor proliferação do que células T CAR tradicionais", escreveram Liu e Lin. "Além disso, as células STAR T apresentam maior sensibilidade ao anta­geno do que as células CAR T, o que tem potencial para reduzir o risco de perda de anta­geno e recidiva induzida do tumor em uso cla­nico."

O estudo em animais relatado por Liu e Lin éparte de um corpo de pesquisa em andamento que explora o potencial da terapia com células T STAR conduzido por quatro centros em Pequim. As instituições participantes incluem: Instituto de Imunologia e Escola de Medicina da Universidade de Tsinghua; Centro de Ciências da Vida de Tsinghua-Peking; China Immunotech Biotechnology Co. e Departamento de Neurocirurgia, Beijing Tiantan Hospital, Capital Medical University.

Enquanto os investigadores médicos dessas instituições estãose concentrando em tumores sãolidos em modelos de camundongos como alvos para suas pesquisas com células T STAR, outra equipe de pesquisadores com sede em Pequim também estãoinvestigando a terapia com células T STAR como uma nova forma de tratamento. Seu trabalho envolve humanos.

Cientistas do Instituto de Hematologia de Pequim Lu Daopei não estiveram envolvidos na pesquisa animal relatada por Liu e Lin. Mas o instituto estãono meio de estudos de fase inicial para determinar o quanto bem as pessoas toleram as células T sobrecarregadas.

O Dr. Penhua Lu e colegas conduziram um ensaio cla­nico de Fase 1 relatado em dezembro na reunia£o anual virtual da American Society of Hematology. O estudo não analisou a eficácia do STAR T como tratamento de tumores sãolidos, mas testou a infusão de células como tratamento para leucemia linfobla¡stica aguda recorrente de células B.

Lu chamou a investigação de "um primeiro estudo em humanos projetado para determinar a viabilidade técnica, a segurança cla­nica e a eficácia da terapia". Mas ela também conhece bem o tratamento especial com células T para tumores sãolidos. Falando durante o período de discussão da reunia£o, Lu abordou as perspectivas da terapia com células T STAR para esses tipos de ca¢ncer. "Ele pode reconhecer e direcionar o anta­geno intracelular do tumor melhor do que um CAR T convencional. a‰ mais fa¡cil de construir - e éuma grande promessa para o tratamento de tumores sãolidos", disse Lu.