Cerca de uma em 2.500 criana§as no Reino Unido nasce com fibrose ca­stica, uma condição heredita¡ria que faz com que os pulmaµes fiquem obstrua­dos com muco espesso e pegajoso. A condição tende a diminuir a expectativa de vida entre os pacientes.

Nos últimos anos, M. abscessus , uma espanãcie de bactanãria multirresistente, surgiu como uma ameaça global significativa para indivíduos com fibrose ca­stica e outras doenças pulmonares. Pode causar pneumonia grave, levando a danos inflamata³rios acelerados nos pulmaµes, e pode impedir o transplante pulmonar seguro. Tambanãm éextremamente difa­cil de tratar - menos de um em cada três casos étratado com sucesso.

Em um estudo publicado hoje na Science, uma equipe liderada por cientistas da Universidade de Cambridge examinou dados do genoma completo de 1.173 amostras cla­nicas de M. abscessus retiradas de 526 pacientes para estudar como o organismo evoluiu - e continua a evoluir. As amostras foram obtidas em cla­nicas de fibrose ca­stica no Reino Unido, bem como em centros na Europa, EUA e Austra¡lia.

A equipe encontrou dois processos-chave que desempenham um papel importante na evolução do organismo. O primeiro éconhecido como transferaªncia horizontal de genes - um processo pelo qual as bactanãrias coletam genes ou seções de DNA de outras bactanãrias no ambiente. Ao contra¡rio da evolução cla¡ssica, que éum processo lento e incremental, a transferaªncia horizontal de genes pode levar a grandes saltos na evolução do pata³geno, potencialmente permitindo que ele se torne repentinamente muito mais virulento.

O segundo processo éa evolução dentro do hospedeiro. Como consequaªncia do formato do pulma£o, várias versaµes da bactanãria podem evoluir em paralelo - e quanto mais tempo a infecção existe, mais oportunidades elas tem de evoluir, com as variantes mais adequadas vencendo. Fena´menos semelhantes foram observados na evolução de novas variantes da SARS-CoV-2 em pacientes imunocomprometidos .

O professor Andres Floto, coautor saªnior do Centro de IA em Medicina (CCAIM) e do Departamento de Medicina da Universidade de Cambridge e do Centro de Infecção Pulmonar de Cambridge no Royal Papworth Hospital, disse: “O que vocêacaba tendo éa evolução paralela em diferentes partes do pulma£o de um indiva­duo. Isso oferece a s bactanãrias a oportunidade de vários lana§amentos de dados atéque encontrem as mutações mais bem-sucedidas. O resultado final éuma forma muito eficaz de gerar adaptações ao hospedeiro e aumentar a virulência. 

“Isso sugere que vocêpode precisar tratar a infecção assim que ela for identificada. No momento, como os medicamentos podem causar efeitos colaterais desagrada¡veis ​​e devem ser administrados por um longo período - geralmente de até18 meses - os médicos costumam esperar para ver se a bactanãria causa doença antes de tratar a infecção. Mas o que isso faz édar ao bug bastante tempo para evoluir repetidamente, tornando-o potencialmente mais difa­cil de tratar. ”

O professor Floto e seus colegas defenderam anteriormente a vigila¢ncia de rotina de pacientes com fibrose ca­stica para verificar se háinfecção assintoma¡tica. Isso envolveria o envio de amostras de escarro por parte dos pacientes três ou quatro vezes ao ano para verificar a presença de infecção por M. abscessus . Essa vigila¢ncia érealizada rotineiramente em muitos centros no Reino Unido.

Usando modelos matema¡ticos, a equipe conseguiu retroceder na evolução do organismo em um aºnico indiva­duo e recriar sua trajeta³ria, procurando mutações-chave em cada organismo em cada parte do pulma£o. Ao comparar amostras de vários pacientes, eles foram capazes de identificar o conjunto-chave de genes que permitiram que esse organismo se transformasse em um pata³geno potencialmente mortal.

Essas adaptações podem ocorrer muito rapidamente, mas a equipe descobriu que sua capacidade de transmissão entre os pacientes era limitada: paradoxalmente, as mutações que permitiam ao organismo se tornar um pata³geno mais bem-sucedido dentro do paciente também reduziram sua capacidade de sobreviver nassuperfÍcies externas e no ar - os principais mecanismos pelos quais acredita-se que ele transmita entre pessoas. 

Potencialmente, uma dasmudanças genanãticas mais importantes testemunhada pela equipe foi aquela que contribuiu para que M. abscessus se tornasse resistente ao a³xido na­trico, um composto produzido naturalmente pelo sistema imunológico humano. A equipe comea§ara¡ em breve um ensaio cla­nico com o objetivo de aumentar o a³xido na­trico nos pulmaµes dos pacientes usando nitrito acidificado inalado, que eles esperam que se torne um novo tratamento para a infecção devastadora.

Os pesquisadores dizem que suas descobertas destacam a necessidade de tratar os pacientes com  infecção por  Mycobacterium abscessus imediatamente, contrariando a prática médica atual.

Examinar o DNA retirado de amostras de pacientes também éimportante para ajudar a compreender as rotas de transmissão. Essas técnicas são usadas rotineiramente em hospitais de Cambridge para mapear a disseminação de infecções como MRSA e C. difficile - e, mais recentemente, SARS-CoV-2. As percepções sobre a disseminação do M. abscessus ajudaram a informar o projeto do novo edifa­cio do Royal Papworth Hospital, inaugurado em 2019, que possui um sistema de ventilação de última geração para prevenir a transmissão. A equipe publicou recentemente um estudo mostrando que esse sistema de ventilação era altamente eficaz na redução da quantidade de bactanãrias no ar.

O professor Julian Parkhill, coautor saªnior do Departamento de Medicina Veterina¡ria da Universidade de Cambridge, acrescentou: “ M. abscessus pode ser uma infecção muito desafiadora de tratar e pode ser muito perigosa para pessoas que vivem com fibrose ca­stica, mas esperamos receber informações de nossa pesquisa nos ajudara¡ a reduzir o risco de transmissão, interromper a evolução do bug e potencialmente prevenir o surgimento de novas variantes patogaªnicas ”.

A equipe usou sua pesquisa para desenvolver percepções sobre a evolução do M. tuberculosis - o pata³geno que causa a tuberculose hácerca de 5.000 anos. De maneira semelhante ao M. abscessus , o M. tuberculosis provavelmente começou a vida como um organismo ambiental, adquiriu genes por transferaªncia horizontal que tornava determinados clones mais virulentos e, em seguida, evoluiu por meio de vários ciclos de evolução dentro do hospedeiro. Enquanto o M. abscessus estãoatualmente parado neste ponto evolutivo, o M. tuberculosis evoluiu ainda mais para ser capaz de saltar diretamente de uma pessoa para outra.  

A Dra. Lucy Allen, Diretora de Pesquisa do Cystic Fibrosis Trust , disse: “Esta pesquisa empolgante traz esperana§a real de melhores maneiras de tratar infecções pulmonares resistentes a outros medicamentos. Nosso Centro de Inovação cofinanciado com a Universidade de Cambridge realmente mostra o poder de reunir expertise lider mundial para lidar com uma prioridade de saúde identificada por pessoas com fibrose ca­stica. Esperamos ver mais resultados impressionantes no futuro, provenientes de nossa parceria. ”

O estudo foi financiado pelo Wellcome Trust, Cystic Fibrosis Trust, NIHR Cambridge Biomedical Research Center e Fondation Botnar.