Saúde

A capacidade da infecção multirresistente de evoluir em pacientes com fibrose cística destaca a necessidade de um tratamento rápido
Cerca de uma em 2.500 crianças no Reino Unido nasce com fibrose cística, uma condição hereditária que faz com que os pulmões fiquem obstruídos com muco espesso e pegajoso. A condição tende a diminuir a expectativa de vida entre os pacientes.
Por Craig Brierley - 02/05/2021


Paciente com fibrose cística - Crédito: Jon Sneddon


"Esperamos que os insights de nossa pesquisa nos ajudem a reduzir o risco de transmissão, interromper a evolução do bug e potencialmente prevenir o surgimento de novas variantes patogênicas"

Julian Parkhill

Cerca de uma em 2.500 crianças no Reino Unido nasce com fibrose cística, uma condição hereditária que faz com que os pulmões fiquem obstruídos com muco espesso e pegajoso. A condição tende a diminuir a expectativa de vida entre os pacientes.

Nos últimos anos, M. abscessus , uma espécie de bactéria multirresistente, surgiu como uma ameaça global significativa para indivíduos com fibrose cística e outras doenças pulmonares. Pode causar pneumonia grave, levando a danos inflamatórios acelerados nos pulmões, e pode impedir o transplante pulmonar seguro. Também é extremamente difícil de tratar - menos de um em cada três casos é tratado com sucesso.

Em um estudo publicado hoje na Science, uma equipe liderada por cientistas da Universidade de Cambridge examinou dados do genoma completo de 1.173 amostras clínicas de M. abscessus retiradas de 526 pacientes para estudar como o organismo evoluiu - e continua a evoluir. As amostras foram obtidas em clínicas de fibrose cística no Reino Unido, bem como em centros na Europa, EUA e Austrália.

A equipe encontrou dois processos-chave que desempenham um papel importante na evolução do organismo. O primeiro é conhecido como transferência horizontal de genes - um processo pelo qual as bactérias coletam genes ou seções de DNA de outras bactérias no ambiente. Ao contrário da evolução clássica, que é um processo lento e incremental, a transferência horizontal de genes pode levar a grandes saltos na evolução do patógeno, potencialmente permitindo que ele se torne repentinamente muito mais virulento.

O segundo processo é a evolução dentro do hospedeiro. Como consequência do formato do pulmão, várias versões da bactéria podem evoluir em paralelo - e quanto mais tempo a infecção existe, mais oportunidades elas têm de evoluir, com as variantes mais adequadas vencendo. Fenômenos semelhantes foram observados na evolução de novas variantes da SARS-CoV-2 em pacientes imunocomprometidos .

O professor Andres Floto, coautor sênior do Centro de IA em Medicina (CCAIM) e do Departamento de Medicina da Universidade de Cambridge e do Centro de Infecção Pulmonar de Cambridge no Royal Papworth Hospital, disse: “O que você acaba tendo é a evolução paralela em diferentes partes do pulmão de um indivíduo. Isso oferece às bactérias a oportunidade de vários lançamentos de dados até que encontrem as mutações mais bem-sucedidas. O resultado final é uma forma muito eficaz de gerar adaptações ao hospedeiro e aumentar a virulência. 

“Isso sugere que você pode precisar tratar a infecção assim que ela for identificada. No momento, como os medicamentos podem causar efeitos colaterais desagradáveis ​​e devem ser administrados por um longo período - geralmente de até 18 meses - os médicos costumam esperar para ver se a bactéria causa doença antes de tratar a infecção. Mas o que isso faz é dar ao bug bastante tempo para evoluir repetidamente, tornando-o potencialmente mais difícil de tratar. ”

O professor Floto e seus colegas defenderam anteriormente a vigilância de rotina de pacientes com fibrose cística para verificar se há infecção assintomática. Isso envolveria o envio de amostras de escarro por parte dos pacientes três ou quatro vezes ao ano para verificar a presença de infecção por M. abscessus . Essa vigilância é realizada rotineiramente em muitos centros no Reino Unido.

Usando modelos matemáticos, a equipe conseguiu retroceder na evolução do organismo em um único indivíduo e recriar sua trajetória, procurando mutações-chave em cada organismo em cada parte do pulmão. Ao comparar amostras de vários pacientes, eles foram capazes de identificar o conjunto-chave de genes que permitiram que esse organismo se transformasse em um patógeno potencialmente mortal.

Essas adaptações podem ocorrer muito rapidamente, mas a equipe descobriu que sua capacidade de transmissão entre os pacientes era limitada: paradoxalmente, as mutações que permitiam ao organismo se tornar um patógeno mais bem-sucedido dentro do paciente também reduziram sua capacidade de sobreviver nas superfícies externas e no ar - os principais mecanismos pelos quais acredita-se que ele transmita entre pessoas. 

Potencialmente, uma das mudanças genéticas mais importantes testemunhada pela equipe foi aquela que contribuiu para que M. abscessus se tornasse resistente ao óxido nítrico, um composto produzido naturalmente pelo sistema imunológico humano. A equipe começará em breve um ensaio clínico com o objetivo de aumentar o óxido nítrico nos pulmões dos pacientes usando nitrito acidificado inalado, que eles esperam que se torne um novo tratamento para a infecção devastadora.

Os pesquisadores dizem que suas descobertas destacam a necessidade de tratar os pacientes com  infecção por  Mycobacterium abscessus imediatamente, contrariando a prática médica atual.

Examinar o DNA retirado de amostras de pacientes também é importante para ajudar a compreender as rotas de transmissão. Essas técnicas são usadas rotineiramente em hospitais de Cambridge para mapear a disseminação de infecções como MRSA e C. difficile - e, mais recentemente, SARS-CoV-2. As percepções sobre a disseminação do M. abscessus ajudaram a informar o projeto do novo edifício do Royal Papworth Hospital, inaugurado em 2019, que possui um sistema de ventilação de última geração para prevenir a transmissão. A equipe publicou recentemente um estudo mostrando que esse sistema de ventilação era altamente eficaz na redução da quantidade de bactérias no ar.

O professor Julian Parkhill, coautor sênior do Departamento de Medicina Veterinária da Universidade de Cambridge, acrescentou: “ M. abscessus pode ser uma infecção muito desafiadora de tratar e pode ser muito perigosa para pessoas que vivem com fibrose cística, mas esperamos receber informações de nossa pesquisa nos ajudará a reduzir o risco de transmissão, interromper a evolução do bug e potencialmente prevenir o surgimento de novas variantes patogênicas ”.

A equipe usou sua pesquisa para desenvolver percepções sobre a evolução do M. tuberculosis - o patógeno que causa a tuberculose há cerca de 5.000 anos. De maneira semelhante ao M. abscessus , o M. tuberculosis provavelmente começou a vida como um organismo ambiental, adquiriu genes por transferência horizontal que tornava determinados clones mais virulentos e, em seguida, evoluiu por meio de vários ciclos de evolução dentro do hospedeiro. Enquanto o M. abscessus está atualmente parado neste ponto evolutivo, o M. tuberculosis evoluiu ainda mais para ser capaz de saltar diretamente de uma pessoa para outra.  

A Dra. Lucy Allen, Diretora de Pesquisa do Cystic Fibrosis Trust , disse: “Esta pesquisa empolgante traz esperança real de melhores maneiras de tratar infecções pulmonares resistentes a outros medicamentos. Nosso Centro de Inovação cofinanciado com a Universidade de Cambridge realmente mostra o poder de reunir expertise líder mundial para lidar com uma prioridade de saúde identificada por pessoas com fibrose cística. Esperamos ver mais resultados impressionantes no futuro, provenientes de nossa parceria. ”

O estudo foi financiado pelo Wellcome Trust, Cystic Fibrosis Trust, NIHR Cambridge Biomedical Research Center e Fondation Botnar.

 

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