Saúde

A base estrutural da ação do antidepressivo cetamina nos receptores NMDA humanos
A descoberta forneceu a base estrutural da ligação e ação da cetamina nos receptores NMDA humanos e abriu o caminho para o desenvolvimento futuro de antidepressivos à base de cetamina.
Por Liu Jia - 29/07/2021


Modelo 3-D de cetamina. Crédito: Wikipedia

Em um estudo publicado na Nature , pesquisadores do Laboratório do Dr. Zhu Shujia no Instituto de Neurociência, Centro de Excelência em Ciência do Cérebro e Tecnologia de Inteligência da Academia Chinesa de Ciências (CAS), junto com a equipe do Dr. Luo Cheng no Instituto de Xangai de Materia Medica of CAS, revelou a base estrutural da ação do antidepressivo cetamina nos receptores N-metil-d-aspartato (NMDA) humanos. A descoberta forneceu a base estrutural da ligação e ação da cetamina nos receptores NMDA humanos e abriu o caminho para o desenvolvimento futuro de antidepressivos à base de cetamina. 

A cetamina, um novo antidepressivo de ação rápida, pode reduzir rapidamente os principais sintomas da depressão e ainda é eficaz em pacientes com depressão resistente ao tratamento. Esta descoberta é o avanço mais importante no campo dos antidepressivos. No entanto, a cetamina pode induzir efeitos colaterais psicotomiméticos graves, como efeitos dissociativos, e também tem o potencial de abuso como droga recreativa, o que limita seu uso clínico. Assim, há um interesse científico e clínico crescente no desenvolvimento de antidepressivos de ação rápida com menos efeitos colaterais. 

Estudos anteriores revelaram que a cetamina, como um bloqueador de poros do receptor NMDA, que é um importante canal de íons bloqueado por glutamato no cérebro, pode inibir a atividade do canal do receptor NMDA na membrana pós-sináptica para regular a plasticidade sináptica e resgatar ainda mais os perda da coluna vertebral no córtex e hipocampo. Assim, é importante para o desenvolvimento de antidepressivos à base de cetamina ilustrar o local de ligação da cetamina no receptor NMDA e a base estrutural da ação da cetamina no receptor NMDA. 

Neste estudo, os pesquisadores determinaram a estrutura crio-EM do receptor NMDA GluN1-GluN2A humano em complexo com a cetamina e encontraram o mapa de densidade eletrônica da cetamina no domínio transmembrana do receptor NMDA.  

O resultado confirmou que a bolsa de ligação da cetamina estava no vestíbulo central entre a porta do canal e o filtro de seletividade. O vestíbulo é formado por valina hidrofóbica (V644 nas subunidades GluN1) e leucina (L642 nas subunidades GluN2A), enquanto as partes superior e inferior do vestíbulo são formadas por treonina polar e asparagina, respectivamente.  

Para obter mais informações sobre a interação entre a cetamina e os resíduos ao redor do vestíbulo, eles realizaram uma simulação de dinâmica molecular para calcular o movimento da cetamina no local de ligação.  

O resultado mostrou que L642 em GluN2A fez a maior contribuição para a energia de ligação relativa durante a ligação de cetamina por meio da interação hidrofóbica, enquanto N616 em GluN1 formou ligação de hidrogênio com cetamina entre as três asparagina na parte inferior. Esses dois aminoácidos, L642 em GluN2A e N616 em GluN1, foram identificados como resíduos-chave formando interação hidrofóbica e ligação de hidrogênio com cetamina, respectivamente. Além disso, as mutações nesses dois resíduos-chave levaram à redução da potência da cetamina no bloqueio da atividade do canal do receptor NMDA. 

Este estudo descobre o bolso de ligação da cetamina no vestíbulo central do receptor NMDA, e ainda validou que a interação hidrofóbica de L642 em GluN2A e ligação de hidrogênio formada com N616 em GluN1 são essenciais para estabilizar a ligação de cetamina em receptores NMDA. Essa descoberta abriu caminho para o desenvolvimento futuro de antidepressivos à base de cetamina . 

O transtorno depressivo maior afeta cerca de 6 a 16% da população mundial e até leva ao suicídio. Antidepressivos direcionados ao sistema de monoamina requerem tratamento prolongado por semanas ou meses e são ineficazes em um terço dos pacientes.  

 

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