Saúde

As principais células do sistema imunológico mantêm bactérias intestinais saudáveis ​​para proteger contra o câncer colorretal
Os pesquisadores, que publicaram suas descobertas em 17 de agosto na Cell , mostraram que os ILC3s tendem a ser drasticamente reduzidos e funcionalmente alterados em pessoas com câncer colorretal .
Por Weill Cornell Medical College - 31/03/2021


Renderização artística de um tumor crescendo dentro de um cólon, resultando em alterações locais da microbiota residente. Crédito: Sarah Field Sonnenberg

Um subconjunto de células imunológicas chamadas células linfoides inatas (ILC3s) protege contra o câncer colorretal, em parte ajudando a manter um diálogo saudável entre o sistema imunológico e os micróbios intestinais, de acordo com um novo estudo conduzido por pesquisadores da Weill Cornell Medicine e NewYork-Presbyterian. A descoberta abre portas para novas estratégias de tratamento desse tipo de câncer.

Os pesquisadores, que publicaram suas descobertas em 17 de agosto na Cell , mostraram que os ILC3s tendem a ser drasticamente reduzidos e funcionalmente alterados em pessoas com câncer colorretal . Além disso, eles demonstram que interromper experimentalmente as funções de ILC3s em camundongos leva ao câncer de cólon agressivo e reduz muito a eficácia das imunoterapias contra o câncer.

O câncer colorretal é o quarto tipo de câncer mais comum nos Estados Unidos, com cerca de 150.000 novos casos a cada ano e cerca de 50.000 mortes. Embora a detecção precoce desses cânceres ou pólipos pré-cancerosos com colonoscopias de triagem seja muito eficaz, os tratamentos para tumores colorretais avançados permanecem um grande desafio com opções terapêuticas limitadas. Os oncologistas estão particularmente preocupados com a resistência relativa desses tumores às imunoterapias - tratamentos que funcionam bem contra alguns outros tipos de câncer, aumentando a capacidade do sistema imunológico de atacar células malignas.

"Essas descobertas sugerem novas possibilidades para a abordagem clínica do câncer colorretal e também ajudam a explicar por que esse tipo de câncer frequentemente falha em responder às imunoterapias", disse o autor sênior Dr. Gregory Sonnenberg, professor associado de microbiologia e imunologia na medicina no Divisão de Gastroenterologia e Hepatologia e membro do Instituto Jill Roberts para Pesquisa em Doença Inflamatória Intestinal da Weill Cornell Medicine.

Um fator que afeta a resistência às imunoterapias pode ser o microbioma intestinal, a população de bactérias e outras espécies microbianas que residem nos intestinos e normalmente auxiliam na digestão, suportam várias funções metabólicas e desempenham um papel na regulação do sistema imunológico. O câncer colorretal está associado à inflamação intestinal crônica e a uma importante perturbação do microbioma normal. Além disso, estudos recentes sugerem que os microbiomas dos pacientes desempenham um papel fundamental no controle do resultado das imunoterapias contra o câncer e podem explicar por que os cânceres de alguns pacientes respondem, ou não, bem ao tratamento.

No novo estudo, o Dr. Sonnenberg e colegas, incluindo o autor principal Dr. Jeremy Goc, um pesquisador associado no laboratório do Dr. Sonnenberg, examinaram o papel dos ILC3s, que residem nos intestinos e são conhecidos por ajudar a mediar a relação entre o sistema imunológico micróbios do sistema e do intestino .
 
As células linfoides inatas do grupo 3 normalmente desempenham um papel fundamental na manutenção de um diálogo saudável entre o microbioma e o ambiente imunológico na parte inferior do intestino. Em estreita colaboração com o Dr. Manish Shah, o Bartlett Family Professor of Gastrointestinal Oncology, diretor do Gastrointestinal Oncology Program da Division of Hematology and Medical Oncology, e membro do Sandra and Edward Meyer Cancer Center da Weill Cornell Medicine, o grupo de pesquisa analisou tumores colorretais e pólipos pré-cancerosos de humanos e camundongos. Eles descobriram que os ILC3s de tecidos cancerosos estavam relativamente esgotados em comparação com os tecidos saudáveis ​​e foram fundamentalmente alterados em suas funções.

"Esta é uma descoberta empolgante que pode ter amplas implicações para a nossa compreensão das vias que controlam a patogênese, progressão e resposta terapêutica de malignidades gastrointestinais", disse o coautor do estudo, Dr. Shah, que também é chefe do Serviço de Oncologia de Tumor Sólido e codiretor do Center for Advanced Digestive Care do NewYork-Presbyterian / Weill Cornell Medical Center.

Entre essa perda de atividade normal de ILC3 no intestino, os autores observaram ainda que a capacidade dos ILC3s de regular um subconjunto de células imunológicas específicas chamadas células T foi significativamente prejudicada. Essa interrupção do diálogo entre ILC3s e células T levou ainda a um aumento da inflamação no intestino que, subsequentemente, modifica o microbioma intestinal . Essas mudanças nos micróbios do intestino, por sua vez, induzem uma diminuição nos níveis de células T, que são boas no combate a tumores.

Esses resultados coletivos têm consequências importantes no desenvolvimento do tumor , os pesquisadores mostraram. Em camundongos que desenvolvem câncer de cólon, o bloqueio da sinalização ILC3 levou ao crescimento de tumores anormalmente invasivos e mais agressivos com resultados ruins. E quando os tumores do cólon foram implantados em camundongos com sinalização ILC3 bloqueada, os tumores não responderam a uma imunoterapia contra o câncer chamada de bloqueio de checkpoint anti-PD-1 - enquanto o mesmo tipo de tumor, implantado em camundongos com sinalização ILC3 normal, respondeu bem ao terapia.

Finalmente, em tecidos colorretais biopsiados de pacientes com doença inflamatória intestinal (DII), os pesquisadores descobriram anormalidades relacionadas à ILC3 semelhantes às de pacientes com câncer colorretal. O transplante de micróbios de pacientes com DII em camundongos conferiu resistência à terapia - enquanto os camundongos transplantados com micróbios de doadores humanos saudáveis ​​ainda responderam bem ao bloqueio do ponto de verificação anti-PD-1.

"Compreender melhor a contribuição do microbioma para o desenvolvimento do câncer e a capacidade de resposta ao tratamento pode revolucionar as estratégias de gerenciamento do paciente. Este estudo ilumina um mecanismo de resistência à terapia impulsionado pela desregulação do microbioma que não foi apreciado até agora", disse o Dr. Goc. "Isso sugere, por exemplo, que um dia poderíamos amostrar a microbiota intestinal para prever a progressão do tumor e a capacidade de resposta à imunoterapia - e até mesmo usar a microbiota saudável para melhorar a resposta ao tratamento."

Os pesquisadores agora estão trabalhando para identificar as espécies de bactérias intestinais que são mais benéficas nesse aspecto.

 

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