As esperanças de que o tamoxifeno poderia melhorar a sobrevivaªncia de uma forma mortal de meningite fúngica foram frustradas pelos resultados de um estudo cla­nico conduzido por pesquisadores da Universidade de Oxford e publicado hoje na eLife.

O estudo conclui que adicionar tamoxifen ao tratamento antifaºngico padrãonão foi melhor para acelerar a liberação da infecção fúngica do fluido espinhal de pessoas com meningite. Mais pacientes que receberam tamoxifen apresentaram evidaªncias de distúrbios de condução em seus corações, embora não houvesse diferença nas taxas de efeitos colaterais graves entre os grupos de estudo.

A meningite criptoca³cica éuma das principais causas de morte em pessoas com HIV, mas também afeta aqueles sem HIV, independentemente de serem imunocomprometidos. A maioria das infecções são causadas por um fungo chamado Cryptococcus neoformans (C. neoformans) e ocorrem em ambientes tropicais de baixa renda. O tratamento padra£o-ouro éuma combinação de três drogas: flucytosina e anfotericina B inicialmente, seguida por fluconazol. No entanto, mesmo nesta terapia padra£o-ouro, um tera§o dos pacientes morrem dentro de 10 semanas após o diagnóstico. Além disso, a droga flucytosina éseveramente restrita pela disponibilidade e custo, o que significa que raramente éusada quando a carga da doença émais alta.

O coprimeiro autor Nguyen Thi Thuy Ngan, cla­nico do Departamento de Medicina Tropical, Cho Ray Hospital e da Unidade de Pesquisa Cla­nica da Universidade de Oxford (OUCRU), Ho Chi Minh City, Vietna£, disse: "Tamoxifen mostrou atividade antifúngica contra várias leveduras no laboratório; posteriormente mostramos que ele age sinergicamente com anfotericina contra dois tera§os dos isolados clínicos cryptococcus de nosso arquivo. Como um medicamento bem compreendido, fora da patente, barato e amplamente dispona­vel, era um candidato promissor para o tratamento da meningite criptoca³cica."

O coprimeiro autor Nhat Thanh Hoang Le, bioestata­stico da OUCRU, acrescentou: "Projetamos um estudo randomizado para determinar se o uso dessas drogas em combinação poderia melhorar a velocidade de liberação de Cryptococcus de pacientes com meningite com e sem HIV."

O estudo envolveu 50 pacientes — 40 tinham HIV e 10 não. Dos pacientes, 24 foram designados para receber um tratamento antifaºngico padrãode anfotericina B e fluconazol mais tamoxifen, e 26 receberam apenas o tratamento antifaºngico padra£o. A equipe mediu a Atividade Fungicida Precoce (EFA) para ambos os grupos — ou seja, a rapidez com que houve um decla­nio na quantidade de C. neoformans no fluido espinhal de um paciente nas duas semanas seguintes ao tratamento.

Com base em seus experimentos anteriores, a equipe esperava ver melhor EFA para pacientes que tiveram tamoxifen adicionado ao tratamento antifaºngico. No entanto, não houve diferença detecta¡vel na EFA.

A única diferença observada entre os dois grupos de tratamento foi o aumento da toxicidade carda­aca no grupo tamoxifeno. Estudos no laboratório mostraram que uma dose de tamoxifen cinco a dez vezes maior do que a usada rotineiramente no câncer de mama seria necessa¡ria para ter um efeito antifaºngico. Mas uma alta dose de tamoxifen éconhecida por causar um efeito no coração chamado prolongamento qt - uma anormalidade que pode causar parada carda­aca. Houve uma morte saºbita no grupo tamoxifen neste estudo, embora isso tenha ocorrido após o período de administração do tamoxifen e não tenha sido associado a um ritmo carda­aco anormal.

O autor saªnior Professor Jeremy Day, chefe do Grupo de Pesquisa de Infecções cns e HIV da OUCRU, e professor de doenças infecciosas do Centro de Medicina Tropical e Saúde Global da Universidade de Oxford, no Reino Unido, disse: "Apesar de seu aparente efeito anti-criptococcal e sinergia com outras drogas, o tamoxifen não aumenta a taxa de liberação de levedura do fluido espinhal em pessoas com meningite e éimprova¡vel que resulte em benefa­cio cla­nico.

"Nossos resultados mostram a importa¢ncia de ensaios de pequena escala como este para avaliar rapidamente medicamentos repagina¡veis e prevenir o tempo e o custo de um estudo cla­nico maior que provavelmente falhara¡. No entanto, infelizmente isso significa que precisamos urgentemente de novos medicamentos anti-criptococcal específicos para serem desenvolvidos, e também precisamos garantir que os tratamentos existentes e disponí­veis sejam acessa­veis e acessa­veis."