Saúde

Estudo de redefinição de tamoxifen não mostra nenhum benefício no tratamento de meningite fúngica mortal
O estudo conclui que adicionar tamoxifen ao tratamento antifúngico padrão não foi melhor para acelerar a liberação da infecção fúngica do fluido espinhal de pessoas com meningite.
Por Universidade de Oxford - 26/10/2021


O impacto da adição de tamoxifen ao tratamento padrão em (A) a taxa de esterilização do fluido cefalorraquidiano e (B) sobrevivência até 10 semanas após a randomização. (A) Declínio na contagem de fungos em CSF medido em unidades formadoras de colônias (UFC) por mililitro durante as primeiras 2 semanas de tratamento por braço de tratamento. Dados de pacientes individuais são mostrados em linhas cinza. Linhas azuis ousadas mostram média estimada com intervalos 95% críveis (banda sombreada) de contagens fúngicas CSF com base no modelo conjunto descrito na análise estatística. A taxa de declínio foi de -0,49 log10CFU/ml/dia em pacientes que receberam tamoxifen versus −0,48 log10CFU/ml/dia em pacientes de controle. As linhas tracejadas horizontais representam o valor do limite de detecção (4,5 UFC/ml). A linha montada cruza as linhas horizontais do valor limite de detecção após o dia 8, pois 25% e 75% dos pacientes tinham contagem fúngica sob o limite de detecção nos dias 8 e 15, respectivamente. (B) A sobrevivência de Kaplan-Meier cura para cada braço de estudo durante o período de estudo de 10 semanas. Sete eventos de morte ocorreram no braço de controle contra 8 no braço de intervenção tamoxifen em 10 semanas (risco estimado 27% versus 34%, diferença absoluta de risco = 6,5%) (Intervalo de Confiança de 95% −19,2 a 32,1%, p = 0,62). Crédito: DOI: 10.7554/eLife.68929

As esperanças de que o tamoxifeno poderia melhorar a sobrevivência de uma forma mortal de meningite fúngica foram frustradas pelos resultados de um estudo clínico conduzido por pesquisadores da Universidade de Oxford e publicado hoje na eLife.

O estudo conclui que adicionar tamoxifen ao tratamento antifúngico padrão não foi melhor para acelerar a liberação da infecção fúngica do fluido espinhal de pessoas com meningite. Mais pacientes que receberam tamoxifen apresentaram evidências de distúrbios de condução em seus corações, embora não houvesse diferença nas taxas de efeitos colaterais graves entre os grupos de estudo.

A meningite criptocócica é uma das principais causas de morte em pessoas com HIV, mas também afeta aqueles sem HIV, independentemente de serem imunocomprometidos. A maioria das infecções são causadas por um fungo chamado Cryptococcus neoformans (C. neoformans) e ocorrem em ambientes tropicais de baixa renda. O tratamento padrão-ouro é uma combinação de três drogas: flucytosina e anfotericina B inicialmente, seguida por fluconazol. No entanto, mesmo nesta terapia padrão-ouro, um terço dos pacientes morrem dentro de 10 semanas após o diagnóstico. Além disso, a droga flucytosina é severamente restrita pela disponibilidade e custo, o que significa que raramente é usada quando a carga da doença é mais alta.

O coprimeiro autor Nguyen Thi Thuy Ngan, clínico do Departamento de Medicina Tropical, Cho Ray Hospital e da Unidade de Pesquisa Clínica da Universidade de Oxford (OUCRU), Ho Chi Minh City, Vietnã, disse: "Tamoxifen mostrou atividade antifúngica contra várias leveduras no laboratório; posteriormente mostramos que ele age sinergicamente com anfotericina contra dois terços dos isolados clínicos cryptococcus de nosso arquivo. Como um medicamento bem compreendido, fora da patente, barato e amplamente disponível, era um candidato promissor para o tratamento da meningite criptocócica."

O coprimeiro autor Nhat Thanh Hoang Le, bioestatístico da OUCRU, acrescentou: "Projetamos um estudo randomizado para determinar se o uso dessas drogas em combinação poderia melhorar a velocidade de liberação de Cryptococcus de pacientes com meningite com e sem HIV."

O estudo envolveu 50 pacientes — 40 tinham HIV e 10 não. Dos pacientes, 24 foram designados para receber um tratamento antifúngico padrão de anfotericina B e fluconazol mais tamoxifen, e 26 receberam apenas o tratamento antifúngico padrão. A equipe mediu a Atividade Fungicida Precoce (EFA) para ambos os grupos — ou seja, a rapidez com que houve um declínio na quantidade de C. neoformans no fluido espinhal de um paciente nas duas semanas seguintes ao tratamento.

Com base em seus experimentos anteriores, a equipe esperava ver melhor EFA para pacientes que tiveram tamoxifen adicionado ao tratamento antifúngico. No entanto, não houve diferença detectável na EFA.

A única diferença observada entre os dois grupos de tratamento foi o aumento da toxicidade cardíaca no grupo tamoxifeno. Estudos no laboratório mostraram que uma dose de tamoxifen cinco a dez vezes maior do que a usada rotineiramente no câncer de mama seria necessária para ter um efeito antifúngico. Mas uma alta dose de tamoxifen é conhecida por causar um efeito no coração chamado prolongamento qt - uma anormalidade que pode causar parada cardíaca. Houve uma morte súbita no grupo tamoxifen neste estudo, embora isso tenha ocorrido após o período de administração do tamoxifen e não tenha sido associado a um ritmo cardíaco anormal.

O autor sênior Professor Jeremy Day, chefe do Grupo de Pesquisa de Infecções cns e HIV da OUCRU, e professor de doenças infecciosas do Centro de Medicina Tropical e Saúde Global da Universidade de Oxford, no Reino Unido, disse: "Apesar de seu aparente efeito anti-criptococcal e sinergia com outras drogas, o tamoxifen não aumenta a taxa de liberação de levedura do fluido espinhal em pessoas com meningite e é improvável que resulte em benefício clínico.

"Nossos resultados mostram a importância de ensaios de pequena escala como este para avaliar rapidamente medicamentos repagináveis e prevenir o tempo e o custo de um estudo clínico maior que provavelmente falhará. No entanto, infelizmente isso significa que precisamos urgentemente de novos medicamentos anti-criptococcal específicos para serem desenvolvidos, e também precisamos garantir que os tratamentos existentes e disponíveis sejam acessíveis e acessíveis."

 

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