Saúde

ALS e demência atacados por um composto de caça de RNA que recruta o lutador de vírus da própria célula
O estudo da equipe foi publicado quarta-feira na revista Science Translational Medicine . Os colaboradores incluem Leonard Petrucelli, Ph.D., da Mayo Clinic em Jacksonville, e Jeffrey Rothstein, MD, Ph.D., da Johns Hopkins University em Baltimore.
Por The Scripps Research Institute - 27/10/2021


Para estudar a eficácia de seus compostos, os cientistas direcionaram células de pacientes com ELA para se tornarem células-tronco e se especializarem em células nervosas. Crédito: Jessica Bush, Disney Lab at Scripps Research, Flórida

Uma das formas mais comumente herdadas de ALS e demência frontotemporal é conhecida como C9 ALS / FTD, assim chamada devido à seção repetida de DNA no cromossomo 9 que a causa. Uma colaboração liderada por cientistas da Scripps Research na Flórida tratou com sucesso a doença genética em camundongos, com uma molécula de droga potencial projetada no laboratório do químico Matthew Disney, Ph.D. O composto funciona de uma nova maneira, direcionando o próprio mecanismo imunológico da célula para degradar e eliminar o RNA causador da doença.

O estudo da equipe foi publicado quarta-feira na revista Science Translational Medicine . Os colaboradores incluem Leonard Petrucelli, Ph.D., da Mayo Clinic em Jacksonville, e Jeffrey Rothstein, MD, Ph.D., da Johns Hopkins University em Baltimore.

Também conhecida como de Lou Gehrig doença , ALS provoca a perda progressiva dos neurônios motores, as células nervosas alongadas que os músculos se conectar ao sistema nervoso central. À medida que os neurônios motores morrem, ocorre paralisia, perda de massa muscular, engolir e, eventualmente, dificuldades respiratórias, levando à morte. Os cientistas estão aprendendo que a ALS tem várias causas, algumas esporádicas e outras hereditárias ou familiares.

A demência frontotemporal da mesma forma tem causas familiares e esporádicas. Envolve dano progressivo aos neurônios nos lobos frontal e temporal do cérebro. Os sintomas podem incluir dificuldade para andar ou estados comportamentais e emocionais estranhos. Como a ELA, a demência frontotemporal não tem cura.

Uma doença, muitos sintomas

Embora as pessoas com FTD pareçam ter uma doença completamente diferente das pessoas com ELA, aquelas cuja condição é causada pela repetição genética C9 têm a mesma doença. As manifestações diferem de acordo com os tipos de células afetadas. Quanto mais vezes a sequência se repetir, mais precoces e graves serão os sintomas da doença.

As mutações causadoras de doenças envolvem repetições dos nucleotídeos guanina e citosina, especificamente repetições de segmentos GGGGCC no cromossomo 9, quadro de leitura aberto 72. O número de repetições causadoras de doenças pode variar de cerca de 60 a milhares. Pessoas que herdam o gene doente podem desenvolver ALS, FTD ou ambos. Estudos estimam que cerca de 1 em 5 pessoas com diagnóstico de ALS familiar e cerca de 1 em 10 pessoas com FTD familiar são portadoras das mutações C9. A idade média de início dos sintomas é 58 anos.

"Esta é uma doença que ocorre em famílias. Com base no número de repetições, os médicos podem avaliar se um paciente seria afetado pela doença. Então, você sabe antes que um paciente tenha sintomas que eles têm uma grande probabilidade de desenvolvê-la, e ainda não há tratamento ", diz Disney. "Isso torna ainda mais imperativo o desenvolvimento de estratégias que possam criar um medicamento."
 
Um esforço de equipe

Para avaliar a eficácia de seus compostos , a equipe precisava de biomarcadores de diagnóstico e neurônios derivados de pacientes exibindo as mutações C9. O grupo Petrucelli da Mayo Clinic estudou extensivamente o C9 ALS / FTD e desenvolveu os biomarcadores diagnósticos. O grupo Rothstein da Johns Hopkins trata e pesquisa ALS e forneceu células-tronco, que o Disney Lab então trouxe para os neurônios que exibiam a matriz doente de repetições de GGGGCC.

Em sua pesquisa, a equipe da Disney desenvolveu um composto que tinha como alvo o RNA envolvido na transcrição do gene que causa a doença. O composto causa uma interação entre o RNA e as vias que uma célula usa para eliminar os RNAs. O composto eliminou 70 por cento dos fragmentos de proteína tóxica do pão de camundongo para ter a doença e removeu a maioria das marcas da doença das células nervosas derivadas do paciente.

Uma única injeção nos ratos mostrou benefícios durante todo o período de estudo, que foi de seis semanas, diz Jessica Bush, uma estudante graduada do Instituto Skaggs de Biologia Química da Scripps Research, que foi a primeira autora do artigo.

"Eu acho que é tão emocionante podermos olhar para uma doença como a ALS e, ao adotar uma abordagem diferente ou uma nova perspectiva, podemos abrir a porta para um mundo totalmente novo de possibilidades e começar a trilhar o caminho em direção às terapias", Bush diz.

Ciência básica por trás da descoberta

Disney projetou o composto aplicando quase 15 anos de pesquisa de seu grupo na descoberta de estruturas drogáveis ​​em RNA, uma molécula notoriamente mutável e transitória, e construindo uma biblioteca de compostos capazes de ligar essas estruturas drogáveis.

O composto de sucesso funciona ligando-se fortemente ao RNA causador da doença em vários lugares, ao mesmo tempo que atrai uma enzima que elimina os RNAs. A natureza aparentemente criou a enzima degradante para defender as células da infecção viral e fornecer controle de qualidade para a produção de proteínas.

“Nós cooptamos um processo natural para eliminar o RNA causador de doenças”, diz Disney. "Uma análise completa dos RNAs nas células tratadas com o composto mostrou que ele era muito específico e seletivo."

Levar a tecnologia para onde ela possa ser testada em humanos requer uma grande quantidade de testes e refinamentos adicionais, um processo que pode levar vários anos, acrescenta Disney.

"Esperamos que esses estudos avancem novas maneiras de direcionar o RNA que causa a ALS, bem como outras doenças", diz ele. "Há uma possibilidade aqui de eventualmente tratar esses pacientes antes que desenvolvam os sintomas, mas será um longo caminho antes de chegar à clínica."

 

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