Saúde

Como as células se defendem contra o vírus influenza A
Infectando mais de 20 milhões de pessoas todos os anos nos Estados Unidos, o vírus desenvolveu técnicas sofisticadas para invadir células humanas e transformá-las em fábricas produtoras de vírus.
Por Will Doss - 29/10/2021


Fig. 1: Análise multi-ômica da restrição celular de IAV. a, Representação esquemática da triagem de siRNA de todo o genoma para identificar fatores celulares que afetam a replicação do IAV. b, pontuações z classificadas da tela de siRNA de todo o genoma (células tratadas com simulação de células azuis; células cor de rosa tratadas com IFN). As linhas tracejadas ilustram o corte do escore z: o escore z> 1,5 indica fatores antivirais, o escore z <-1,5 indica fatores provirais. Os controles são mostrados (embaralhado, negativo; siIRF9 e siNP, positivo), bem como reguladores negativos (STAT2) e positivos (NXF1) conhecidos da replicação de IAV1. c, A integração de resultados de siRNA antivirais (verde claro, indutível por IFN; verde escuro, constitutivo), RNA-seq (cinza) e proteína IAV M2 AP-MS (rosa) revela redes celulares associadas à restrição de IAV suportada por medições ortogonais. Os nós indicam proteínas e as bordas indicam interações de STRING. Os hexágonos representam a proteína viral IAV M2. Visualização de rede gerada pelo Cytoscape v.3.8.0. Crédito: DOI: 10.1038 / s41564-021-00964-2

As células humanas usam uma proteína chamada TBC1D5 para encaminhar os vírus da gripe A dentro das células hospedeiras para destruição, evitando que o vírus espalhe cópias de si mesmo para outras células, de acordo com um estudo publicado na Nature Microbiology .

Embora os vírus da gripe tenham desenvolvido seus próprios métodos para superar essa defesa do hospedeiro, os métodos farmacológicos para aumentar os sistemas de defesa do hospedeiro podem ser uma forma de desenvolver novas terapias antivirais, de acordo com Judd Hultquist, Ph.D., professor assistente de Medicina na Divisão of Infectious Diseases e coautor do estudo.

"Este é um dos grandes sonhos da virologia, identificar estratégias terapêuticas direcionadas ao hospedeiro que limitem o risco de resistência antiviral e tenham potencial pan-viral", disse Hultquist.

No que diz respeito aos vírus, o vírus da influenza A é extremamente bem-sucedido. Infectando mais de 20 milhões de pessoas todos os anos nos Estados Unidos, o vírus desenvolveu técnicas sofisticadas para invadir células humanas e transformá-las em fábricas produtoras de vírus. Enquanto as células humanas também desenvolvem mecanismos para prevenir a infecção, os vírus evoluem e se adaptam muito mais rapidamente.

"O vírus criou um interruptor para desligar esse mecanismo de reciclagem", disse Hultquist. "Nossas células têm todas essas defesas incríveis e inteligentes, mas os vírus bem-sucedidos descobriram como nos 'superar' e contornar esses desafios."


“Estávamos muito interessados ​​em aprender sobre essa corrida armamentista entre o vírus e o hospedeiro”, disse Hultquist.

No estudo, os colaboradores de Hultquist no Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute usaram uma plataforma de triagem para eliminar quase todos os genes do genoma humano e medir seu efeito na infecção viral. Quando as proteínas antivirais são derrubadas, elas resultam em um aumento na infecção, que é como os pesquisadores identificaram o TBC1D5, explicou Hultquist.

Os investigadores identificaram dezenas de genes importantes para inibir a replicação viral , mas o TBC1D5 chamou sua atenção devido ao seu papel conhecido na autofagia, um processo de reciclagem de proteínas da célula hospedeira . Quando superexpresso, o TBC1D5 interrompia o mecanismo que transporta novos vírus de dentro da célula para fora da célula, sinalizando os vírus como lixo e instruindo-os a serem destruídos. No entanto, em humanos normais sem superexpressão de TBC1D5, esse mecanismo geralmente falha.

Isso ocorre porque o vírus na verdade tem um contra-ataque: uma proteína que se liga ao "sinalizador" TBC1D5 e anula a defesa do hospedeiro.

"O vírus criou um interruptor para desligar esse mecanismo de reciclagem", disse Hultquist. "Nossas células têm todas essas defesas incríveis e inteligentes, mas os vírus bem-sucedidos descobriram como nos 'superar' e contornar esses desafios."

Identificar essas interações críticas entre o hospedeiro e o patógeno é a chave para o desenvolvimento de terapias antivirais que podem ajudar as pessoas a combater infecções, como um inibidor de molécula pequena que anula o contra-ataque viral e aumenta a eficácia da defesa TBC1D5.

Além disso, é possível que muitos vírus semelhantes usem algumas dessas mesmas estratégias defensivas. Por exemplo, muitos vírus respiratórios, como vírus influenza , SARS-CoV-2 e vírus sincicial respiratório (RSV), todos dependem da arquitetura única das células respiratórias para se replicar. É possível que todos tenham desenvolvido maneiras únicas de superar esse bloqueio de replicação, disse Hultquist.

"Se pudermos identificar esses elementos comuns de vírus a vírus , podemos começar a desenvolver essas terapias pan-virais", disse Hultquist.

 

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