Saúde

O maior estudo global já feito sobre a tuberculose identifica as causas genéticas da resistência aos medicamentos
Usando técnicas de sequenciamento genômico de ponta, pesquisadores da Universidade de Oxford identificaram quase todas as variações genômicas que dão às pessoas resistência a 13 dos tratamentos mais comuns para tuberculose (TB).
Por Oxford - 13/11/2021


O estudo estrutural do antibiótico abre caminho para novos tratamentos para TB
Crédito da imagem: Shutterstock

O projeto de pesquisa do Consórcio Internacional de Previsão de Resistência Abrangente para Tuberculose (CRyPTIC) coletou o maior conjunto de dados global de amostras clínicas de M. tuberculosis de todo o mundo, consistindo de 15.211 amostras de 27 países em cinco continentes.

Usando dois avanços importantes: um novo teste quantitativo para resistência a medicamentos e uma nova abordagem que identifica todas as mudanças genéticas em uma amostra de bactérias resistentes à tuberculose, os pesquisadores geraram um conjunto de dados exclusivo que a equipe usou para quantificar como as mudanças genéticas código de M. tuberculosis reduz o quão bem diferentes drogas matam essas bactérias que causam a tuberculose. Essas inovações, combinadas com o trabalho contínuo no campo, prometem melhorar profundamente a forma como os pacientes com TB serão tratados no futuro.

A tuberculose mata mais pessoas a cada ano do que qualquer outra bactéria, vírus ou parasita, exceto o SARS-CoV-2. Embora seja tratável, a resistência aos medicamentos surgiu como um grande problema nas últimas 3 décadas. O teste de mutações no genoma do M. tuberculosis para determinar quais medicamentos darão a um paciente a melhor chance de cura é a maneira mais realista de fazer o teste de resistência aos medicamentos para cada paciente que deles precisar.

O Dr. Derrick Crook, Professor de Microbiologia da Universidade de Oxford, disse: 'Esta colaboração internacional inovadora e em grande escala nos permitiu criar possivelmente o mapa mais abrangente das mudanças genéticas responsáveis ​​pela resistência aos medicamentos na tuberculose.'

Em uma série de nove novos manuscritos pré-impressos, cada um documentando um aspecto diferente de como o projeto CRyPTIC avançou no campo, os pesquisadores revelam:

Como os novos testes de resistência aos medicamentos devem ser interpretados [1] e como um grande projeto de ciência cidadã ajudou a resolver esse problema [2]

Como uma nova abordagem para detectar e descrever mudanças genéticas em toda a sequência do genoma da TB melhorou a maneira como as mudanças genéticas que impulsionam a resistência aos medicamentos podem ser detectadas [3]

Como esses dados foram usados ​​para fazer a varredura da sequência do genoma da TB em busca de alterações que não eram conhecidas anteriormente por causar resistência aos medicamentos [4]

Como mutações individuais e combinações de mutações podem ser relacionadas não apenas a medidas contundentes de 'resistência' ou 'suscetibilidade', mas também a pequenas mudanças na forma como uma droga mata M. tuberculosis, reduzindo assim a eficácia do tratamento [5 ] com atenção especial a dois novos compostos usados ​​para tratar a tuberculose [6].

Como a inteligência artificial pode prever a resistência aos medicamentos a partir de assinaturas na sequência de DNA [7]

Como esses dados [8] contribuíram para a primeira lista de mutações de resistência a medicamentos no genoma da TB a ser endossada para uso global pela Organização Mundial da Saúde [9]

Esses resultados visam ajudar a melhorar o controle da tuberculose e facilitar a estratégia da Organização Mundial de Saúde para acabar com a tuberculose por meio de um tratamento melhor, mais rápido e mais direcionado da tuberculose resistente a medicamentos por meio de previsão de resistência genética, abrindo caminho para o teste universal de sensibilidade aos medicamentos (DST).

“Nosso objetivo final”, continua o professor Crook, “é alcançar uma previsão genética suficientemente precisa de resistência à maioria dos medicamentos antituberculosa, de modo que o sequenciamento do genoma completo possa substituir o DST baseado em cultura para a tuberculose. Isso permitirá que os ensaios quase-paciente de resposta rápida revolucionem a identificação e o tratamento da TB-MDR. '

Os dados, que agora estão disponíveis gratuitamente, podem ser usados ​​pela comunidade científica em geral para melhorar nossa compreensão sobre a resistência aos medicamentos na TB e como melhor tratar esta importante doença.

Manuscritos:

1. Valores de corte epidemiológicos para uma placa de microdiluição em caldo de 96 poços para testes de alta capacidade de pesquisa de sensibilidade a antibióticos de M. tuberculosis. Pré-impressão do medRxiv do Consórcio CRyPTIC (2021). https://doi.org/10.1101/2021.02.24.21252386

2. BashTheBug: uma multidão de voluntários mede de forma reprodutível e precisa as concentrações inibitórias mínimas de 13 drogas antituberculares a partir de fotografias de placas de microdiluição de caldo de 96 poços. Fowler PW et al. (2021) pré-impressão biorXiv. https://doi.org/10.1101/2021.07.20.453060

3. Minos: julgamento variante e genotipagem conjunta de coortes de genomas bacterianos. Hunt M et al. (2021). pré-impressão bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2021.09.15.460475

4. Estudos de associação em todo o genoma da resistência global do Mycobacterium tuberculosis a treze antimicrobianos em 10.228 genomas. O Consórcio CRyPTIC (2021). pré-impressão bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2021.09.14.460272

5. A medição quantitativa da resistência a antibióticos em M. tuberculosis revela determinantes genéticos de resistência e suscetibilidade em uma abordagem de gene alvo. O Consórcio CRyPTIC (2021). pré-impressão bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2021.09.14.460353

6. Decifrando a resistência à bedaquilina e à clofazimina na tuberculose: uma abordagem da medicina evolutiva. Sonnenkalb L et al. (2021) pré-impressão biorXiv. https://doi.org/10.1101/2021.03.19.436148

7. Uma abordagem generalizável para a previsão da susceptibilidade a drogas para M. tuberculosis usando aprendizado de máquina e sequenciamento do genoma completo. O Consórcio CRyPTIC (2021). pré-impressão bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2021.09.14.458035

8. Um compêndio de dados de resistência aos antibióticos do Mycobacterium tuberculosis. A pré-impressão do bioRxiv do CRyPTIC Consortium (2021). https://doi.org/10.1101/2021.09.14.460274

9. O catálogo da OMS de 2021 de mutações do complexo M. tuberculosis associadas à resistência a medicamentos: Um novo padrão global para diagnóstico molecular. Walker et al. (2021) Pré-impressão da lanceta. https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3923444 http://www.crypticproject.org/wp-content/uploads/2021/09/CRyPTIC9-WHO-preprint.pdf

Observe que, uma vez que esses manuscritos são pré-impressos, eles ainda não foram submetidos à revisão acadêmica por pares.

Este projeto é financiado pelo MRC Newton Fund, Wellcome Trust e Bill & Melinda Gates Foundation. O trabalho da equipe do professor Crook é apoiado pelo tema de resistência e microbiologia antimicrobiana do NIHR Oxford Biomedical Research Centre.

 

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