Saúde

O maior estudo global já feito sobre a tuberculose identifica as causas genanãticas da resistência aos medicamentos
Usando técnicas de sequenciamento gena´mico de ponta, pesquisadores da Universidade de Oxford identificaram quase todas as variaa§aµes gena´micas que da£o a s pessoas resistência a 13 dos tratamentos mais comuns para tuberculose (TB).
Por Oxford - 13/11/2021


O estudo estrutural do antibia³tico abre caminho para novos tratamentos para TB
Crédito da imagem: Shutterstock

O projeto de pesquisa do Consãorcio Internacional de Previsão de Resistaªncia Abrangente para Tuberculose (CRyPTIC) coletou o maior conjunto de dados global de amostras cla­nicas de M. tuberculosis de todo o mundo, consistindo de 15.211 amostras de 27países em cinco continentes.

Usando dois avanços importantes: um novo teste quantitativo para resistência a medicamentos e uma nova abordagem que identifica todas asmudanças genanãticas em uma amostra de bactanãrias resistentes a  tuberculose, os pesquisadores geraram um conjunto de dados exclusivo que a equipe usou para quantificar como asmudanças genanãticas ca³digo de M. tuberculosis reduz o quanto bem diferentes drogas matam essas bactanãrias que causam a tuberculose. Essas inovações, combinadas com o trabalho conta­nuo no campo, prometem melhorar profundamente a forma como os pacientes com TB sera£o tratados no futuro.

A tuberculose mata mais pessoas a cada ano do que qualquer outra bactanãria, va­rus ou parasita, exceto o SARS-CoV-2. Embora seja trata¡vel, a resistência aos medicamentos surgiu como um grande problema nas últimas 3 décadas. O teste de mutações no genoma do M. tuberculosis para determinar quais medicamentos dara£o a um paciente a melhor chance de cura éa maneira mais realista de fazer o teste de resistência aos medicamentos para cada paciente que deles precisar.

O Dr. Derrick Crook, Professor de Microbiologia da Universidade de Oxford, disse: 'Esta colaboração internacional inovadora e em grande escala nos permitiu criar possivelmente o mapa mais abrangente dasmudanças genanãticas responsa¡veis ​​pela resistência aos medicamentos na tuberculose.'

Em uma sanãrie de nove novos manuscritos pré-impressos, cada um documentando um aspecto diferente de como o projeto CRyPTIC avançou no campo, os pesquisadores revelam:

Como os novos testes de resistência aos medicamentos devem ser interpretados [1] e como um grande projeto de ciência cidada£ ajudou a resolver esse problema [2]

Como uma nova abordagem para detectar e descrevermudanças genanãticas em toda a sequaªncia do genoma da TB melhorou a maneira como asmudanças genanãticas que impulsionam a resistência aos medicamentos podem ser detectadas [3]

Como esses dados foram usados ​​para fazer a varredura da sequaªncia do genoma da TB em busca de alterações que não eram conhecidas anteriormente por causar resistência aos medicamentos [4]

Como mutações individuais e combinações de mutações podem ser relacionadas não apenas a medidas contundentes de 'resistência' ou 'suscetibilidade', mas também a pequenasmudanças na forma como uma droga mata M. tuberculosis, reduzindo assim a eficácia do tratamento [5 ] com atenção especial a dois novos compostos usados ​​para tratar a tuberculose [6].

Como a inteligaªncia artificial pode prever a resistência aos medicamentos a partir de assinaturas na sequaªncia de DNA [7]

Como esses dados [8] contribua­ram para a primeira lista de mutações de resistência a medicamentos no genoma da TB a ser endossada para uso global pela Organização Mundial da Saúde [9]

Esses resultados visam ajudar a melhorar o controle da tuberculose e facilitar a estratanãgia da Organização Mundial de Saúde para acabar com a tuberculose por meio de um tratamento melhor, mais rápido e mais direcionado da tuberculose resistente a medicamentos por meio de previsão de resistência genanãtica, abrindo caminho para o teste universal de sensibilidade aos medicamentos (DST).

“Nosso objetivo final”, continua o professor Crook, “éalcana§ar uma previsão genanãtica suficientemente precisa de resistência a  maioria dos medicamentos antituberculosa, de modo que o sequenciamento do genoma completo possa substituir o DST baseado em cultura para a tuberculose. Isso permitira¡ que os ensaios quase-paciente de resposta rápida revolucionem a identificação e o tratamento da TB-MDR. '

Os dados, que agora estãodisponí­veis gratuitamente, podem ser usados ​​pela comunidade cienta­fica em geral para melhorar nossa compreensão sobre a resistência aos medicamentos na TB e como melhor tratar esta importante doena§a.

Manuscritos:

1. Valores de corte epidemiola³gicos para uma placa de microdiluição em caldo de 96 poa§os para testes de alta capacidade de pesquisa de sensibilidade a antibia³ticos de M. tuberculosis. Pranã-impressão do medRxiv do Consãorcio CRyPTIC (2021). https://doi.org/10.1101/2021.02.24.21252386

2. BashTheBug: uma multida£o de voluntários mede de forma reproduta­vel e precisa as concentrações inibita³rias ma­nimas de 13 drogas antituberculares a partir de fotografias de placas de microdiluição de caldo de 96 poa§os. Fowler PW et al. (2021) pré-impressão biorXiv. https://doi.org/10.1101/2021.07.20.453060

3. Minos: julgamento variante e genotipagem conjunta de coortes de genomas bacterianos. Hunt M et al. (2021). pré-impressão bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2021.09.15.460475

4. Estudos de associação em todo o genoma da resistência global do Mycobacterium tuberculosis a treze antimicrobianos em 10.228 genomas. O Consãorcio CRyPTIC (2021). pré-impressão bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2021.09.14.460272

5. A medição quantitativa da resistência a antibia³ticos em M. tuberculosis revela determinantes genanãticos de resistência e suscetibilidade em uma abordagem de gene alvo. O Consãorcio CRyPTIC (2021). pré-impressão bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2021.09.14.460353

6. Decifrando a resistência a  bedaquilina e a  clofazimina na tuberculose: uma abordagem da medicina evolutiva. Sonnenkalb L et al. (2021) pré-impressão biorXiv. https://doi.org/10.1101/2021.03.19.436148

7. Uma abordagem generaliza¡vel para a previsão da susceptibilidade a drogas para M. tuberculosis usando aprendizado de ma¡quina e sequenciamento do genoma completo. O Consãorcio CRyPTIC (2021). pré-impressão bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2021.09.14.458035

8. Um compaªndio de dados de resistência aos antibia³ticos do Mycobacterium tuberculosis. A pré-impressão do bioRxiv do CRyPTIC Consortium (2021). https://doi.org/10.1101/2021.09.14.460274

9. O cata¡logo da OMS de 2021 de mutações do complexo M. tuberculosis associadas a  resistência a medicamentos: Um novo padrãoglobal para diagnóstico molecular. Walker et al. (2021) Pranã-impressão da lanceta. https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3923444 http://www.crypticproject.org/wp-content/uploads/2021/09/CRyPTIC9-WHO-preprint.pdf

Observe que, uma vez que esses manuscritos são pré-impressos, eles ainda não foram submetidos a  revisão acadaªmica por pares.

Este projeto éfinanciado pelo MRC Newton Fund, Wellcome Trust e Bill & Melinda Gates Foundation. O trabalho da equipe do professor Crook éapoiado pelo tema de resistência e microbiologia antimicrobiana do NIHR Oxford Biomedical Research Centre.

 

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