Uma dieta envolvendo restrição cala³rica severa e de curto prazo era segura, via¡vel e resultou em uma diminuição da concentração de glicose no sangue e fator de crescimento, redução nas células imunossupressoras do sangue perifanãrico e aumento da infiltração intratumoral de células T em pacientes com câncer recebendo padrãode terapia de cuidado, de acordo com os resultados de um ensaio cla­nico publicado na Cancer Discovery .

"Nossos resultados de um primeiro ensaio cla­nico em humanos mostraram que um esquema de restrição cala³rica severa de curto prazo era seguro e biologicamente ativo em pacientes, e que sua atividade provavelmente envolvia a ativação de respostas imunola³gicas", disse o estudo primeiro e coautor correspondente Claudio Vernieri, MD, Ph.D., um oncologista médico da Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori e diretor do programa de Reprogramação Metaba³lica em Tumores Sa³lidos do IFOM (o Instituto FIRC de Oncologia Molecular). “Visto que a restrição cala³rica éuma abordagem segura, barata e potencialmente eficaz que pode ser facilmente combinada com as terapias antineopla¡sicas padra£o, pensamos que essas descobertas podem ter implicações relevantes para a terapia do câncer ”.

A pesquisa pré-cla­nica demonstrou que a restrição cala³rica severa na forma de jejum ca­clico ou dieta que simula o jejum (FMD) tem efeitos anticâncer potentes quando combinada com tratamentos farmacola³gicos padra£o. No entanto, a segurança e os efeitos biola³gicos da restrição cala³rica em pacientes com câncer foram pouco investigados atéagora.

Vernieri e colegas inscreveram 101 pacientes no estudo com vários tipos de tumor tratados com diferentes terapias anticâncer padra£o.

Os pesquisadores administraram um regime de febre aftosa aos participantes do estudo que consistia em uma dieta derivada de plantas de cinco dias com baixo teor de carboidratos e protea­nas, que fornecia até600 Kcal no dia 1 e até300 Kcal nos dias 2, 3 , 4 e 5, para um valor total de até1.800 Kcal em cinco dias. O ciclo foi repetido a cada três ou quatro semanas por atéum ma¡ximo de oito ciclos consecutivos. A restrição cala³rica foi seguida por um período de realimentação de 16 a 23 dias, durante o qual os pacientes não foram submetidos a restrições alimentares especa­ficas, mas foram recomendados a aderir a s diretrizes internacionais para uma dieta e estilo de vida sauda¡veis.

O ensaio teve uma taxa de conformidade global de 91,8 por cento ao considerar todos os ciclos de febre aftosa e atendeu ao seu endpoint prima¡rio de segurança, com uma incidaªncia de eventos adversos graves relacionados a  febre aftosa de 12,9 por cento, sendo a fadiga mais comum, que raramente era grave. Esses resultados demonstraram que a restrição cala³rica severa em curto prazo era segura, via¡vel e bem tolerada pela maioria dos pacientes, independentemente do tipo de tumor e das terapias antitumorais concomitantes.

A perda de peso corporal ocorrida durante os cinco dias de restrição cala³rica severa foi reversa­vel na maioria dos pacientes durante o período de realimentação. "Este éum achado especialmente importante, porque exclui o risco de que os pacientes possam sofrer perda de peso progressiva e / ou desnutrição, que estãoassociados a  eficácia reduzida de terapias anticâncer e sobrevida reduzida", comentou o coautor correspondente Filippo de Braud, MD, diretor do Departamento de Oncologia e Hematologia da Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori e professor de oncologia médica da Universidade de Mila£o.

Os pesquisadores também avaliaram os efeitos da febre aftosa no metabolismo do paciente e nas respostas imunola³gicas.

Em 99 pacientes avalia¡veis, o regime de FMD reduziu a concentração média de glicose no plasma em 18,6 por cento, a insulina no soro em 50,7 por cento e o IGF-1 no soro em 30,3 por cento, com essas modificações permanecendo esta¡veis ​​ao longo de oito ciclos consecutivos. "As modificações metaba³licas observadas em nossos pacientes recapitulam aquelas induzidas pela restrição cala³rica em modelos pré-clínicos, nos quais estãoassociadas a potentes efeitos antitumorais", disse Vernieri.

Em uma análise conduzida em 38 pacientes no final de um ciclo de FMD de cinco dias, os pesquisadores descobriram uma diminuição significativa das subpopulações miela³ides imunossupressoras circulantes e um aumento de células T CD8 + ativadas. Ambos os efeitos ocorreram independentemente de terapias antitumorais concomitantes e também foram observados em um pequeno grupo de voluntários sauda¡veis.

De acordo com a coautora Licia Rivoltini, médica, chefe da Unidade de Imunoterapia de Tumores Humanos da Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, "A restrição cala³rica severa gerou um 'choque' metaba³lico que ativou várias populações de células imunola³gicas que poderiam aumentar a atividade antitumoral de tratamentos antineopla¡sicos padra£o. "

Para investigar os efeitos da dieta FMD na imunidade intratumoral, Vernieri e colegas realizaram uma análise provisãoria de outro ensaio em andamento (DigesT) testando um ciclo de FMD de cinco dias sete a 10 dias antes da cirurgia em pacientes com câncer de mama em esta¡gio inicial e melanoma. Especificamente, eles avaliaram as células imunes infiltrantes de tumor e perfis imunes transcripta´micos em 22 pacientes com câncer de mama para os quais tecido tumoral suficiente foi coletado antes e depois da febre aftosa.

Esta análise revelou um aumento significativo nas células T CD8 + que se infiltram no tumor e outras alterações, indicando uma mudança funcional em direção a um microambiente imunológico antitumoral após FMD.

Segundo os autores, os desejáveis ​​efeitos imunomoduladores induzidos pelo regime alimentar experimental foram observados tanto emnívelsistemico quanto tumoral, indicando uma resposta imune coerente que se origina no sangue e se propaga para o tumor.

A principal limitação deste estudo éque não permite aos pesquisadores tirar conclusaµes sobre a eficácia antitumoral da restrição cala³rica, devido ao recrutamento de um grupo heterogaªneo de pacientes com diferentes tipos de tumor e diferentes terapias anticâncer concomitantes, o que impede uma avaliação adequada do impacto terapaªutico da restrição cala³rica em pacientes.

Os autores iniciaram recentemente novos ensaios clínicos, incluindo o ensaio BREAKFAST, para investigar os efeitos antitumorais da abordagem alimentar da FMD em pacientes com ca¢ncer. Esses estudos representam o pra³ximo passo para entender se os efeitos metaba³licos e imunológicos induzidos pela restrição cala³rica tem consequaªncias clinicamente relevantes, melhorando a eficácia das terapias antineopla¡sicas e prolongando a expectativa de vida de pacientes com câncer .