Saúde

A pesquisa encontra um mecanismo potencial que liga o autismo à inflamação intestinal
A infecção durante a gravidez com níveis elevados de citocina IL-17a pode produzir alterações no microbioma que preparam a prole para respostas imunes aberrantes, sugere estudo em camundongos.
Por David Orenstein - 12/12/2021


Mudanças no microbioma da mãe após a infecção e a consequente resposta imune envolvendo a molécula IL-17a podem levar a sintomas comportamentais semelhantes ao autismo em sua prole e podem impactar o sistema imunológico de um recém-nascido após o nascimento, potencialmente levando a uma resposta inflamatória à infecção mais tarde na vida , sugere um estudo em ratos.

Embora muitas pessoas com transtornos do espectro do autismo também tenham inflamação gastrointestinal incomum, os cientistas não estabeleceram como essas condições podem estar relacionadas. Agora, pesquisadores do MIT e da Harvard Medical School, trabalhando com modelos de camundongos, podem ter encontrado a conexão: quando uma mãe experimenta uma infecção durante a gravidez e seu sistema imunológico produz níveis elevados da molécula Interleucina-17a (IL-17a), isso pode não só altera o desenvolvimento do cérebro do feto, mas também altera o microbioma de forma que, após o nascimento, o sistema imunológico do recém-nascido possa ficar preparado para futuros ataques inflamatórios.

Em quatro estudos iniciados em 2016 , os coautores do estudo Gloria Choi do MIT e Jun Huh da Universidade de Harvard traçaram como a IL-17a elevada durante a gravidez atua nos receptores neurais em uma região específica do cérebro fetal para alterar o desenvolvimento do circuito, levando ao autismo como sintomas comportamentais em modelos de camundongos. Sua nova pesquisa , publicada em 7 de dezembro na Immunity, mostra como a IL-17a pode agir para também alterar a trajetória de desenvolvimento do sistema imunológico.

"Nós mostramos que a IL-17a agindo no cérebro fetal pode induzir fenótipos comportamentais semelhantes ao autismo, como déficits sociais", diz Choi, Mark Hyman Jr. Professor Associado de Desenvolvimento de Carreira no Instituto Picower para Aprendizagem e Memória e Departamento de Brain and Cognitive Sciences no MIT. “Agora estamos mostrando que a mesma IL-17a nas mães, por meio de mudanças na comunidade do microbioma, produz sintomas comórbidos, como um sistema imunológico preparado.”

Os pesquisadores alertam que os resultados do estudo ainda não foram confirmados em humanos, mas oferecem uma dica de que os problemas do sistema nervoso central e imunológico em indivíduos com transtornos do espectro do autismo compartilham um fator ambiental: infecção materna durante a gravidez.

 “Não há uma compreensão mecanicista de por que os pacientes com distúrbio do neurodesenvolvimento têm um sistema imunológico desregulado”, disse Huh, professor associado de imunologia da Harvard Medical School. “Nós amarramos esses links fragmentados. Pode ser que a razão seja que eles foram expostos a este aumento na inflamação durante a gravidez. ”

Eunha Kim e Donggi Paik, do laboratório de Huh, são os co-autores do estudo.

Tempo de rastreamento

A equipe de pesquisa primeiro confirmou que a ativação imunológica materna (MIA) leva a um aumento da suscetibilidade à inflamação intestinal na prole ao injetar poli (I: C) em camundongos grávidas, uma substância que imita a infecção viral. Seus filhos, mas não os filhos de mães em um grupo de controle não afetado, exibiram sintomas semelhantes aos do autismo, como esperado, e também inflamação intestinal quando expostos a outros estímulos inflamatórios.

Embora as aberrações do neurodesenvolvimento que a equipe rastreou ocorram enquanto o feto ainda está no útero, não ficou claro quando as respostas imunológicas alteradas se desenvolveram. Para descobrir, a equipe trocou os filhotes de camundongos no nascimento para que os nascidos de mães MIA fossem criados por mães controle e os nascidos para mães controle fossem criados por mães MIA. A equipe descobriu que filhotes nascidos de mães MIA, mas criados por mães de controle, exibiam os sintomas de autismo, mas não a inflamação intestinal. Filhotes nascidos para controlar mães, mas criados por mães MIA, não apresentavam sintomas de autismo, mas apresentavam inflamação intestinal. Os resultados mostraram que, embora o neurodesenvolvimento seja alterado antes do nascimento, a resposta imune é alterada após o nascimento.

Mecanismo molecular mediado por microbioma

A questão então era como as mães MIA têm esse efeito pós-natal nos filhotes. Outros estudos descobriram que o microbioma materno pode influenciar o desenvolvimento do sistema imunológico dos filhos. Para testar se esse era o caso no modelo MIA, os pesquisadores examinaram as fezes de camundongos MIA e de controle e descobriram que a diversidade das comunidades microbianas eram significativamente diferentes.

Então, para determinar se essas diferenças desempenhavam um papel causal, eles criaram um novo conjunto de camundongos fêmeas em um ambiente “livre de germes”, o que significa que eles não carregam micróbios dentro ou em seu corpo. Em seguida, os cientistas transplantaram fezes de MIA ou mães de controle para essas mães livres de germes e as cruzaram com machos. Ao contrário dos controles, os filhotes nascidos de mães transferidas por fezes MIA exibiram inflamação intestinal. Esses resultados indicaram que o microbioma alterado das mães MIA leva ao priming imunológico da prole.

Entre as diferenças notáveis ​​que a equipe mediu na resposta à inflamação intestinal estava um aumento na produção de IL-17a pelas células T do sistema imunológico. IL-17a é a mesma citocina cujos níveis são regulados positivamente em mães com MIA. Quando os cientistas analisaram as células T da prole exposta ao microbioma MIA versus a prole controle, descobriram que na prole MIA, as células T CD4 eram mais propensas a se diferenciar em células Th17, que liberam IL-17a.

Isso os levou a olhar para as diferenças potenciais em como as células T CD4 dos diferentes grupos transcrevem seus genes. Células T CD4 expostas ao microbioma MIA exibiram maior expressão de genes para ativação de células T, sugerindo que eram mais preparadas para respostas imunes dependentes de células T em resposta a infecções.

“Assim, o aumento da IL-17a nas mães durante a gravidez leva à suscetibilidade de produzir mais IL-17a na prole após um desafio imunológico”, diz Choi.

Tendo estabelecido que o sistema imunológico da prole pode ficar mal preparado pela exposição ao microbioma alterado de uma mãe que foi infectada durante a gravidez, a questão remanescente era como esse microbioma é alterado em primeiro lugar. Suspeitando de IL-17a, a equipe testou os efeitos dos anticorpos que bloqueiam a citocina. Quando eles bloquearam a IL-17a nas mães antes da ativação imunológica, seus filhos não exibiram a inflamação intestinal mais tarde na vida. Isso também foi verdade quando os pesquisadores repetiram o experimento de transplantar fezes MIA para mães sem germes, desta vez incluindo fezes de mães MIA com bloqueadores de IL-17a. Novamente, o bloqueio de IL-17a em meio à infecção materna levou a um microbioma que não ativou incorretamente o sistema imunológico da prole.

Questões de longo prazo

Huh disse que os resultados destacam que as exposições ambientais durante a gravidez, como infecções, podem ter consequências de longo prazo para a saúde dos filhos, uma preocupação que sempre esteve presente, mas que pode ser exacerbada pela pandemia de Covid-19. Mais estudos são necessários, disse ele, para determinar os efeitos de longo prazo em crianças nascidas de mães infectadas com SARS-Cov-2.

Choi acrescentou que as conexões emergentes entre inflamação e doenças neurodegenerativas como Alzheimer também podem justificar estudos adicionais, dadas as descobertas da equipe de como a infecção materna pode levar a um aumento da inflamação na prole.

Além de Choi, Huh, Kim e Paik, os outros autores do artigo são Ricardo Ramirez, Delaney Biggs, Youngjun Park e Ho-Keun Kwon.

O National Research Foundation of Korea, o Jeongho Kim Neurodevelopmental Research Fund, The Simons Foundation Autism Research Initiative, o National Institutes of Health, o N of One Autism Research Foundation e o Burroughs Wellcome Fund forneceram fundos para o estudo.

 

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