Uma nova pesquisa envolvendo uma doença carda­aca genanãtica devastadora sugere que as mutações nas protea­nas de adesão - moléculas que deveriam sustentar o coração - aparentemente desempenham um papel em perturbar a integridade da camada mais externa do a³rga£o, deixando os pacientes vulnera¡veis ​​a  morte carda­aca saºbita.

O epica¡rdio, a capa externa do coração , envolve o mioca¡rdio - o maºsculo contra¡til - a camada interna e mais espessa do a³rga£o.

A cardiomiopatia arritmogaªnica - ACM - éuma doença carda­aca caracterizada por arritmias ventriculares que geralmente comea§am na adolescaªncia ou no ini­cio da idade adulta. Arritmias referem-se a batimentos carda­acos irregulares, que podem ser muito lentos ou muito rápidos. Batimentos distorcidos ocorrem porque os impulsos elanãtricos do coração não funcionam adequadamente e, para aqueles com ACM, a condição aumenta o risco de arritmias letais.

Mas o ACM éfurtivo e insidioso, produzindo poucos sintomas percepta­veis para muitos pacientes fora de palpitações carda­acas ou desmaios. Para outros, a primeira evidência de ACM éa morte saºbita. Quando jovens atletas morrem repentinamente em uma quadra de basquete ou campo de futebol, a causa geralmente éACM.

Embora estudos hámuito tempo revelassem que a condição era genanãtica, com os homens correndo um risco um pouco maior do que as mulheres, são agora os cientistas começam a revelar como falhas genanãticas especa­ficas envolvendo protea­nas de adesão - a cola molecular projetada para manter as células do coração juntas - minam o coração.

A última pesquisa ACM surge de uma sanãrie de estudos elegantes na Holanda que não apenas oferecem uma nova visão sobre a genanãtica do transtorno, mas iluminam um possí­vel caminho em direção a um tratamento personalizado.

Drs. Arwa Kohela e Eva van Rooij, do Instituto Hubrecht da Academia Real de Artes e Ciências da Holanda, em Utrecht, afirmam que a origem do distaºrbio carda­aco não estãoonde se poderia esperar. Eles rastrearam as origens genanãticas do distaºrbio em mutações em genes desmossomais que codificam protea­nas de adesão, que funcionam como complexos de suporte no coração. O médico e cientista austra­aco Josef Schaffer cunhou o termo "desmosome" háum século a partir das palavras gregas ligação (desmo) e corpo (soma).

Os desmossomos são complexos adesivos especializados com propriedades semelhantes a s da cola e com a responsabilidade de manter a integridade meca¢nica dos tecidos. Como complexos, os desmossomos são compostos de várias protea­nas, e muitas dessas protea­nas podem conter mutações deletanãrias na ACM. Para pessoas com o transtorno, as células que expressam desmossomos são uma fonte importante de fibroblastos - células que produzem tecido conjuntivo - e depa³sitos de gordura.

Os cientistas do Instituto Hubrecht estãose concentrando no epica¡rdio do coração porque éuma camada conta­nua e suas células retem a capacidade de proliferar e se diferenciar em outros tipos de células ao longo da vida. A diferenciação epica¡rdica depende da integridade das protea­nas de suporte - especialmente os desmossomos. Por causa da relação a­ntima entre os desmossomos e o epica¡rdio, a nova pesquisa holandesa sugere que a doença tem origem no tecido epica¡rdico.

"A cardiomiopatia arritmogaªnica - ACM - em humanos écaracterizada por depa³sitos fibro-gordurosos nos ventra­culos do coração, mas os mecanismos responsa¡veis ​​por esses depa³sitos não são bem compreendidos e os modelos animais atuais de ACM não recapitulam bem esse fena³tipo", afirmou Kohela , relatando na Science Translational Medicine .

Durante a formação inicial do coração embriona¡rio, o epica¡rdio da¡ origem a s células do maºsculo liso corona¡rio e aos fibroblastos do mioca¡rdio, que fornecem suporte estrutural para o embria£o em desenvolvimento e posteriormente para o coração totalmente formado. Parte integrante de um coração sauda¡vel éo desenvolvimento de protea­nas de suporte - os desmossomos - que emergem do tecido epica¡rdico.

Embora estudos de duas décadas atrás envolvendo uma população grega com uma propensão única para ACM apontassem para mutações desmossomais na doena§a, os cientistas holandeses avana§aram na pesquisa para esclarecer por que as falhas demossomais podem atacar tão profundamente o epica¡rdio. Na verdade, os cientistas ficaram surpresos ao localizar as possa­veis raa­zes genanãticas da ACM nos genes do epica¡rdio porque os efeitos da doença são sentidos principalmente no mioca¡rdio - a camada pulsante do coração - onde o cla¡ssico "lub-dub, lub-dub" os sons do órgão são ouvidos por meio de um estetosca³pio.

A pesquisa abre um portal para um entendimento mais agua§ado da ACM, uma condição que, nos Estados Unidos, estima-se que afete 1 em cada 5.000 indiva­duos. Em outras partes do mundo, como no norte da Ita¡lia, a prevalaªncia chega a 1 em 1000. ACM tem um impacto profundo em pacientes jovens, sendo responsável por 10 por cento das mortes carda­acas saºbitas entre menores de 18 anos e 17 por cento das mortes carda­acas saºbitas para aqueles menos de 35 anos.

O distaºrbio écaracterizado por uma constelação de problemas, que inclui a substituição do maºsculo carda­aco sauda¡vel por tecido cicatricial e depa³sitos de gordura. Os problemas que dificultam o coração não param por aa­, porque o distaºrbio também émarcado por inflamação e, o pior de tudo, degeneração geral do coração.

a‰ por causa da degeneração mioca¡rdica progressiva que o tecido carda­aco sauda¡vel ésubstitua­do por tecido cicatricial e gordura. Em reconhecimento a  principal marca registrada do distaºrbio - arritmias carda­acas - alguns médicos chamaram a ACM de "a forma mais arritmogaªnica de doença carda­aca conhecida pelo homem".

Ao iniciar sua pesquisa, Kohela e van Rooij enfrentaram um problema particularmente assustador: não existe um modelo animal apropriado para estudar ACM. Roedores de laboratório não desenvolvem o mesmo tipo de gordura carda­aca que os humanos.

Kohela e colegas, com o objetivo de superar a ausaªncia de um modelo animal eficaz, geraram células-tronco com mutações no gene da plakofilina-2 de pacientes com ACM. O gene da plakofilina-2 éexpresso no maºsculo carda­aco e éencontrado nos desmossomos. Canãlulas contendo genes de plakofilina-2 mutados diferenciados em células epica¡rdicas.

Surpreendentemente - de repente - essas células epica¡rdicas passaram espontaneamente por uma remodelação fibro-gordurosa,mudanças idaªnticas aos depa³sitos fibra³ticos e de gordura que substituem o tecido carda­aco sauda¡vel na doena§a.

"Usamos culturas carda­acas derivadas de células-tronco pluripotentes induzidas por humanos, sequenciamento de RNA de canãlula única e corações de ACM humanos explantados para estudar a contribuição epica¡rdica para a remodelação fibro-gordurosa em ACM", escreveu Kohela. "Canãlulas-tronco pluripotentes induzidas por humanos geradas de pacientes com ACM mostraram diferenciação celular fibro-gordurosa esponta¢nea que estava ausente em controles isogaªnicos."

O sequenciamento e análise de RNA de uma única canãlula, juntamente com o exame do tecido carda­aco de pacientes com ACM, revelou ainda que um fator de transcrição conhecido como TFAP2A medeia essa transição epica¡rdica devastadora. Tendo descoberto o papel deletanãrio do fator em ACM, a equipe holandesa estãosugerindo que o bloqueio de TFAP2A pode ser uma forma de tratar ACM de forma eficaz.

O fator de transcrição écontrolado pelo gene TFAP2A, que fornece instruções para fazer o fator, uma protea­na. Como o pra³prio nome sugere, o fator desempenha um papel na mediação da transcrição do DNA. O fator de transcrição se liga a regiaµes especa­ficas do DNA e ajuda a controlar a divisão celular e a morte celular - apoptose.

A mensagem para levar para casa da pesquisa holandesa: A diferenciação epica¡rdica impulsiona a remodelação fibro-gordurosa na cardiomiopatia arritmogaªnica.

A nova pesquisa faz parte de um crescente corpo de estudos que investigam uma forma genanãtica de doença carda­aca que afeta pessoas jovens. Mesmo que a doença tenha sido investigada no século 20, não foi até2000, quando os resultados de um estudo de pacientes na ilha grega de Naxos ajudaram a levar os cientistas a  identificação da primeira mutação ACM causadora da doena§a. Residentes de Naxos possua­am uma forma rara e recessiva de ACM, descobriram os pesquisadores.

O Dr. Angeliki Asimaki, da Universidade de Harvard, relatou grande parte da história da pesquisa genanãtica de ACM em um relatório de 2014 na revista Progress in Pediatric Cardiology, no qual as contribuições das análises de Naxos foram delineadas. ACM, de acordo com Asimaki e colegas "éuma doença do desmossomo e abriu o caminho para a identificação de mutações em genes desmossa´micos, incluindo aqueles que codificam desmoplakin, plakophilin-2, desmocolin-2 e desmoglein-2."

Asimaki e colegas sublinharam: "Mutações relacionadas com ACM estãopresentes desde a concepção, mas o fena³tipo cla­nico não se manifesta atépelo menos a adolescaªncia ou mais tipicamente no ini­cio da idade adulta. a‰, portanto, de importa¢ncia fundamental reconhecer ACM em indivíduos jovens precocemente, antes do risco de arritmias fatais. "

Kohela e colaboradores na Holanda dizem que sua pesquisa identificou um fator que pode ser bloqueado, o que promete uma forma de tratar a doena§a. “Embora mais estudos sejam necessa¡rios, nossos resultados sugerem que a inibição de TFAP2A pode ser um alvo para o tratamento de ACM”, eles conclua­ram.