Saúde

Os cientistas descobriram erros moleculares adicionais em uma doença cardíaca genética que afeta principalmente os jovens
O epicárdio, a capa externa do coração , envolve o miocárdio - o músculo contrátil - a camada interna e mais espessa do órgão.
Por Delthia Ricks - 14/12/2021


Crédito: Unsplash 

Uma nova pesquisa envolvendo uma doença cardíaca genética devastadora sugere que as mutações nas proteínas de adesão - moléculas que deveriam sustentar o coração - aparentemente desempenham um papel em perturbar a integridade da camada mais externa do órgão, deixando os pacientes vulneráveis ​​à morte cardíaca súbita.

O epicárdio, a capa externa do coração , envolve o miocárdio - o músculo contrátil - a camada interna e mais espessa do órgão.

A cardiomiopatia arritmogênica - ACM - é uma doença cardíaca caracterizada por arritmias ventriculares que geralmente começam na adolescência ou no início da idade adulta. Arritmias referem-se a batimentos cardíacos irregulares, que podem ser muito lentos ou muito rápidos. Batimentos distorcidos ocorrem porque os impulsos elétricos do coração não funcionam adequadamente e, para aqueles com ACM, a condição aumenta o risco de arritmias letais.

Mas o ACM é furtivo e insidioso, produzindo poucos sintomas perceptíveis para muitos pacientes fora de palpitações cardíacas ou desmaios. Para outros, a primeira evidência de ACM é a morte súbita. Quando jovens atletas morrem repentinamente em uma quadra de basquete ou campo de futebol, a causa geralmente é ACM.

Embora estudos há muito tempo revelassem que a condição era genética, com os homens correndo um risco um pouco maior do que as mulheres, só agora os cientistas começaram a revelar como falhas genéticas específicas envolvendo proteínas de adesão - a cola molecular projetada para manter as células do coração juntas - minam o coração.

A última pesquisa ACM surge de uma série de estudos elegantes na Holanda que não apenas oferecem uma nova visão sobre a genética do transtorno, mas iluminam um possível caminho em direção a um tratamento personalizado.

Drs. Arwa Kohela e Eva van Rooij, do Instituto Hubrecht da Academia Real de Artes e Ciências da Holanda, em Utrecht, afirmam que a origem do distúrbio cardíaco não está onde se poderia esperar. Eles rastrearam as origens genéticas do distúrbio em mutações em genes desmossomais que codificam proteínas de adesão, que funcionam como complexos de suporte no coração. O médico e cientista austríaco Josef Schaffer cunhou o termo "desmosome" há um século a partir das palavras gregas ligação (desmo) e corpo (soma).

Os desmossomos são complexos adesivos especializados com propriedades semelhantes às da cola e com a responsabilidade de manter a integridade mecânica dos tecidos. Como complexos, os desmossomos são compostos de várias proteínas, e muitas dessas proteínas podem conter mutações deletérias na ACM. Para pessoas com o transtorno, as células que expressam desmossomos são uma fonte importante de fibroblastos - células que produzem tecido conjuntivo - e depósitos de gordura.
 
Os cientistas do Instituto Hubrecht estão se concentrando no epicárdio do coração porque é uma camada contínua e suas células retêm a capacidade de proliferar e se diferenciar em outros tipos de células ao longo da vida. A diferenciação epicárdica depende da integridade das proteínas de suporte - especialmente os desmossomos. Por causa da relação íntima entre os desmossomos e o epicárdio, a nova pesquisa holandesa sugere que a doença tem origem no tecido epicárdico.

"A cardiomiopatia arritmogênica - ACM - em humanos é caracterizada por depósitos fibro-gordurosos nos ventrículos do coração, mas os mecanismos responsáveis ​​por esses depósitos não são bem compreendidos e os modelos animais atuais de ACM não recapitulam bem esse fenótipo", afirmou Kohela , relatando na Science Translational Medicine .

Durante a formação inicial do coração embrionário, o epicárdio dá origem às células do músculo liso coronário e aos fibroblastos do miocárdio, que fornecem suporte estrutural para o embrião em desenvolvimento e posteriormente para o coração totalmente formado. Parte integrante de um coração saudável é o desenvolvimento de proteínas de suporte - os desmossomos - que emergem do tecido epicárdico.

Embora estudos de duas décadas atrás envolvendo uma população grega com uma propensão única para ACM apontassem para mutações desmossomais na doença, os cientistas holandeses avançaram na pesquisa para esclarecer por que as falhas demossomais podem atacar tão profundamente o epicárdio. Na verdade, os cientistas ficaram surpresos ao localizar as possíveis raízes genéticas da ACM nos genes do epicárdio porque os efeitos da doença são sentidos principalmente no miocárdio - a camada pulsante do coração - onde o clássico "lub-dub, lub-dub" os sons do órgão são ouvidos por meio de um estetoscópio.

A pesquisa abre um portal para um entendimento mais aguçado da ACM, uma condição que, nos Estados Unidos, estima-se que afete 1 em cada 5.000 indivíduos. Em outras partes do mundo, como no norte da Itália, a prevalência chega a 1 em 1000. ACM tem um impacto profundo em pacientes jovens, sendo responsável por 10 por cento das mortes cardíacas súbitas entre menores de 18 anos e 17 por cento das mortes cardíacas súbitas para aqueles menos de 35 anos.

O distúrbio é caracterizado por uma constelação de problemas, que inclui a substituição do músculo cardíaco saudável por tecido cicatricial e depósitos de gordura. Os problemas que dificultam o coração não param por aí, porque o distúrbio também é marcado por inflamação e, o pior de tudo, degeneração geral do coração.

É por causa da degeneração miocárdica progressiva que o tecido cardíaco saudável é substituído por tecido cicatricial e gordura. Em reconhecimento à principal marca registrada do distúrbio - arritmias cardíacas - alguns médicos chamaram a ACM de "a forma mais arritmogênica de doença cardíaca conhecida pelo homem".

Ao iniciar sua pesquisa, Kohela e van Rooij enfrentaram um problema particularmente assustador: não existe um modelo animal apropriado para estudar ACM. Roedores de laboratório não desenvolvem o mesmo tipo de gordura cardíaca que os humanos.

Kohela e colegas, com o objetivo de superar a ausência de um modelo animal eficaz, geraram células-tronco com mutações no gene da plakofilina-2 de pacientes com ACM. O gene da plakofilina-2 é expresso no músculo cardíaco e é encontrado nos desmossomos. Células contendo genes de plakofilina-2 mutados diferenciados em células epicárdicas.

Surpreendentemente - de repente - essas células epicárdicas passaram espontaneamente por uma remodelação fibro-gordurosa, mudanças idênticas aos depósitos fibróticos e de gordura que substituem o tecido cardíaco saudável na doença.

"Usamos culturas cardíacas derivadas de células-tronco pluripotentes induzidas por humanos, sequenciamento de RNA de célula única e corações de ACM humanos explantados para estudar a contribuição epicárdica para a remodelação fibro-gordurosa em ACM", escreveu Kohela. "Células-tronco pluripotentes induzidas por humanos geradas de pacientes com ACM mostraram diferenciação celular fibro-gordurosa espontânea que estava ausente em controles isogênicos."

O sequenciamento e análise de RNA de uma única célula, juntamente com o exame do tecido cardíaco de pacientes com ACM, revelou ainda que um fator de transcrição conhecido como TFAP2A medeia essa transição epicárdica devastadora. Tendo descoberto o papel deletério do fator em ACM, a equipe holandesa está sugerindo que o bloqueio de TFAP2A pode ser uma forma de tratar ACM de forma eficaz.

O fator de transcrição é controlado pelo gene TFAP2A, que fornece instruções para fazer o fator, uma proteína. Como o próprio nome sugere, o fator desempenha um papel na mediação da transcrição do DNA. O fator de transcrição se liga a regiões específicas do DNA e ajuda a controlar a divisão celular e a morte celular - apoptose.

A mensagem para levar para casa da pesquisa holandesa: A diferenciação epicárdica impulsiona a remodelação fibro-gordurosa na cardiomiopatia arritmogênica.

A nova pesquisa faz parte de um crescente corpo de estudos que investigam uma forma genética de doença cardíaca que afeta pessoas jovens. Mesmo que a doença tenha sido investigada no século 20, não foi até 2000, quando os resultados de um estudo de pacientes na ilha grega de Naxos ajudaram a levar os cientistas à identificação da primeira mutação ACM causadora da doença. Residentes de Naxos possuíam uma forma rara e recessiva de ACM, descobriram os pesquisadores.

O Dr. Angeliki Asimaki, da Universidade de Harvard, relatou grande parte da história da pesquisa genética de ACM em um relatório de 2014 na revista Progress in Pediatric Cardiology, no qual as contribuições das análises de Naxos foram delineadas. ACM, de acordo com Asimaki e colegas "é uma doença do desmossomo e abriu o caminho para a identificação de mutações em genes desmossômicos, incluindo aqueles que codificam desmoplakin, plakophilin-2, desmocolin-2 e desmoglein-2."

Asimaki e colegas sublinharam: "Mutações relacionadas com ACM estão presentes desde a concepção, mas o fenótipo clínico não se manifesta até pelo menos a adolescência ou mais tipicamente no início da idade adulta. É, portanto, de importância fundamental reconhecer ACM em indivíduos jovens precocemente, antes do risco de arritmias fatais. "

Kohela e colaboradores na Holanda dizem que sua pesquisa identificou um fator que pode ser bloqueado, o que promete uma forma de tratar a doença. “Embora mais estudos sejam necessários, nossos resultados sugerem que a inibição de TFAP2A pode ser um alvo para o tratamento de ACM”, eles concluíram.

 

.
.

Leia mais a seguir