Saúde

Brilhando uma luz sobre a agregação de proteínas na doença de Parkinson
A doença de Parkinson é uma doença neurodegenerativa, marcada clinicamente por tremor, rigidez e movimentos lentos, bem como uma série de sintomas não motores. Dentro dos neurônios afetados, moléculas de uma proteína...
Por Biblioteca Pública de Ciências - 21/03/2022


A imagem mostra o neurônio derivado de iPSC humano superexpressando a construção de LIPA-α-sinucleína. Com a exposição à luz, observa-se a formação de agregados de LIPA-α-sinucleína (verde) no soma e nos processos neuronais (MAP2; magenta). Crédito: Maxime Teixeira (CC-BY 4.0, https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)

Um novo sistema para controlar a agregação de proteínas em um modelo da doença de Parkinson pode responder a perguntas antigas sobre como a doença começa e se espalha, de acordo com um novo estudo publicado em 9 de março na revista de acesso aberto PLOS Biology por Abid Oueslati da Laval University, Quebec, Canadá e colegas. Os resultados iniciais sugerem que a agregação da proteína alfa-sinucleína desempenha um papel crítico na interrupção da homeostase neuronal e no desencadeamento da neurodegeneração.

A doença de Parkinson é uma doença neurodegenerativa, marcada clinicamente por tremor, rigidez e movimentos lentos, bem como uma série de sintomas não motores. Dentro dos neurônios afetados, moléculas de uma proteína chamada alfa-sinucleína podem se agrupar, formando agregados característicos chamados corpos de Lewy. Mas tem sido difícil responder se a agregação de alfa-sinucleína contribui para o desenvolvimento ou progressão da doença, e quando pode atuar na cascata de doenças tóxicas, ou se, em vez disso, os agregados são espectadores inocentes de algum outro processo malévolo, ou até mesmo protetores. Esses elementos têm sido difíceis de determinar, em parte porque a agregação em modelos celulares e animais não foi controlável no tempo ou no espaço.

Para resolver esse problema, os autores recorreram à optobiologia, técnica em que uma proteína de interesse é fundida a outra proteína que muda sua conformação em resposta à luz, permitindo que o comportamento da proteína alvo seja manipulado de forma seletiva e reversível. Aqui, os autores fundiram alfa-sinucleína a uma proteína conhecida como proteína criptocromo 2, de uma planta de mostarda. Eles descobriram que quando a luz do comprimento de onda correto incidia na proteína mostarda, sua mudança conformacional desencadeava a agregação de seu parceiro alfa-sinucleína.

Os agregados que se formaram lembravam os corpos de Lewy de várias maneiras importantes, incluindo o fato de incluírem várias outras proteínas-chave além da alfa-sinucleína encontrada nos corpos de Lewy em pessoas com doença de Parkinson, e que a alfa-sinucleína nos agregados adotou a característica beta-sinucleína. conformação em folha observada em muitas doenças de proteínas mal dobradas. Os agregados induziram o deslocamento de múltiplas organelas celulares, como os corpos de Lewy também foram relatados recentemente. Eles também induziram o dobramento incorreto em moléculas de alfa-sinucleína não ligadas à proteína criptocromo, imitando a propagação de agregação semelhante a príon observada com alfa-sinucleína no cérebro doente e em modelos animais.

Finalmente, os autores entregaram os genes da proteína de fusão alfa-sinucleína-criptocromo a camundongos, diretamente na substância negra , a estrutura do cérebro que é mais afetada pela doença de Parkinson, e colocaram cirurgicamente uma fibra óptica para fornecer luz ao cérebro. células alvo. O tratamento com luz levou à formação de agregados de alfa-sinucleína, neurodegeneração, interrupção da atividade de cálcio em alvos neuronais a jusante e déficits motores semelhantes a Parkinson.

"Nossos resultados demonstram o potencial deste sistema optobiológico para induzir de forma confiável e controlada a formação de agregações semelhantes a corpos de Lewy em sistemas modelo, a fim de entender melhor a dinâmica e o tempo de formação e disseminação de corpos de Lewy, e sua contribuição para a patogênese da doença de Parkinson. doença", disse Oueslati.

Oueslati acrescenta: “Como os agregados de alfa-sinucleína contribuem para o dano neuronal na doença de Parkinson ? "

 

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