Saúde

Nova pesquisa sugere que interromper a resposta imune melhora os resultados da esclerose múltipla
Um novo estudo liderado por Kelly Monaghan, pesquisadora da Faculdade de Medicina da Universidade de West Virginia, sugere que parte do sistema imunológico
Por Universidade da Virgínia Ocidental - 22/03/2022


A esclerose múltipla é uma doença crônica que danifica os neurônios. Uma estudante de doutorado da WVU, Kelly Monaghan, está pesquisando o papel que uma proteína, STAT5, desempenha no desenvolvimento da EM. Crédito: Aira Burkhart / WVU

Um sistema imunológico humano é muito parecido com o jogo de tabuleiro Mouse Trap: é um sistema Rube Goldberg de partes interativas. Só que, em vez de uma bola caindo fazendo um pequeno mergulhador pular em uma banheira – o que, por sua vez, cria uma armadilha em alguns camundongos de plástico – as proteínas acionam outras proteínas para ativar as células imunológicas e direcioná-las para os germes. Mas se essas proteínas direcionam erroneamente as células imunes para o tecido saudável, doenças autoimunes como a esclerose múltipla – que ataca os neurônios – podem surgir.

Um novo estudo liderado por Kelly Monaghan, pesquisadora da Faculdade de Medicina da Universidade de West Virginia, sugere que parte do sistema imunológico "Rube Goldberg" se mostra promissor como um alvo potencial para terapias de EM.

"Sempre que você tem algum tipo de problema no sistema nervoso central, você precisa passar por uma série de etapas para que as células cheguem ao cérebro ou à medula espinhal", disse Monaghan, doutorando no Departamento de Microbiologia, Imunologia e Biologia Celular. “Obter uma melhor compreensão dos mecanismos imunológicos associados à esclerose múltipla pode ajudar a informar novas terapias”.

Suas descobertas apareceram no Proceedings of the National Academy of Science .

Seu estudo se concentrou no STAT5, uma das muitas proteínas que circulam no corpo que podem, metaforicamente, ativar ou desativar os genes.

"STAT5 é um fator de transcrição", disse Monaghan. "É um membro da família de proteínas STAT, e tem muitos papéis diferentes na proliferação e inflamação celular . É importante ressaltar que as proteínas STAT5 devem formar dímeros para regular a expressão gênica. A interação de dois dímeros resulta na formação de tetrâmeros, que regulam um conjunto independente de genes-alvo."

Monaghan e seus colegas queriam saber se tetrâmeros STAT5 desempenhavam um papel na sinalização de glóbulos brancos para interagir e se mover pelas meninges. Se eles desempenhassem esse papel, os pesquisadores queriam aprender mais sobre isso.

"As meninges, se você não sabe, são uma série de três membranas que envolvem o sistema nervoso central", disse ela. "Eles agem como uma espécie de ponto de verificação, se você quiser, para regular a migração de células para o cérebro real ou para a medula espinhal."

A infiltração de células imunes nas meninges é uma característica da esclerose múltipla .

Em particular, Monaghan queria investigar a cadeia molecular de eventos que podem fazer com que tetrâmeros STAT5 comandem outra proteína, chamada CCL17, para dizer às células T, um tipo de glóbulo branco, para atacar o sistema nervoso central através de "fogo amigo".
 
Monaghan e sua equipe usaram dois grupos de ratos para explorar esse tópico. O primeiro grupo foi geneticamente modificado para que suas proteínas tetrâmeros STAT5 não pudessem se reorganizar de maneira a desencadear a resposta problemática do CCL17. O segundo grupo era geneticamente normal.

Os pesquisadores injetaram ambos os grupos de camundongos com células T reativas à mielina para induzir uma forma experimental de EM chamada encefalomielite autoimune experimental, ou EAE.

Em resposta, os camundongos geneticamente normais desenvolveram EAE da maneira convencional, mas os camundongos geneticamente modificados não. Interromper sua "reação em cadeia" tetrâmero STAT5 os protegeu contra a doença.

"Não foi completamente removido, mas foi significativamente reduzido em gravidade", disse Monaghan. "Foi bastante convincente que eles desenvolveram uma doença menos grave, sugerindo que CCL17 é a proteína patogênica que atua a jusante dos tetrâmeros STAT5".

Não só os camundongos geneticamente modificados exibiram paralisia mais leve e tardia, mas um exame posterior de suas medulas espinhais revelou nervos mais saudáveis ​​que eram melhores na transdução de sinais.

"MS é muito complicado", disse Monaghan. "Descobrimos que as interações imunológicas complexas entre as células é realmente o que contribui para a dificuldade de entender esta doença."

Informações como as obtidas neste estudo podem apontar para futuros tratamentos para a esclerose múltipla, uma condição que mais de 2,3 milhões de pessoas têm em todo o mundo, de acordo com a Sociedade Nacional de Esclerose Múltipla.

"Pacientes diagnosticados com esclerose múltipla sofrem por toda a vida e, infelizmente, seus sintomas clínicos pioram quando a doença progride", disse Edwin Wan, mentor de Monaghan e professor assistente no Departamento de Microbiologia, Imunologia e Biologia Celular. "Os medicamentos atuais para tratamentos de esclerose múltipla são bastante eficazes na redução da taxa de recaída, mas não podem impedir a progressão da doença. O gargalo do desenvolvimento de medicamentos mais eficazes é que não temos uma visão completa de como a doença é iniciada e progride".

As descobertas do estudo ajudam a preencher esse quadro, aproximando os tratamentos hipotéticos da esclerose múltipla da realidade.

"Acho que essas descobertas também podem ter implicações mais amplas para outras doenças autoimunes ", disse Monaghan, "porque pode haver várias outras doenças autoimunes que são reguladas por tetrâmeros STAT5 e pela via de sinalização a jusante, o que é bastante emocionante".

 

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