Saúde

Por que algumas pessoas ficam mais doentes com COVID do que outras?
Após dois anos de doença e coleta de amostras, muitos cientistas sabem sobre como o SARS-CoV-2 é transmitido e como nossos corpos reagem quando o recebemos – mas também há muita coisa que eles não entendem.
Por Andrew Thurston - 06/05/2022


As partículas de SARS-CoV-2 podem ser vistas em um macrófago no modelo enxertado em tecido pulmonar humano. Crédito: F. Douam e D. Kenney / Instalação de Microscopia Eletrônica da Harvard Medical School

As vacinas COVID-19 salvaram pelo menos um milhão de vidas apenas nos Estados Unidos, mas para muitas pessoas, um medo persistente permanece: se – ou quando – eles forem atingidos pelo coronavírus, quão ruim será? Eles passarão com pouco mais do que uma dor de garganta – ou isso os sobrecarregará com complicações a longo prazo, talvez até os empurre à beira da morte?

Desde que o SARS-CoV-2 começou a invadir o mundo no início de 2020, o COVID-19 já matou seis milhões de vidas e contando, de acordo com a Organização Mundial da Saúde. E, no entanto, a grande maioria das pessoas que contraíram COVID – cerca de 99% dos mais de 500 milhões de casos confirmados – sobreviveram ao contato com a doença.

Então, por que algumas pessoas são tão afetadas pelo COVID quando muitos mal são arranhados por ele? A idade e outras condições de saúde aumentam o risco de ficar realmente doente, mas um novo estudo sugere que aqueles que escapam dos piores sintomas também podem ter o equilíbrio certo de um tipo de células imunes chamadas macrófagos.

Os glóbulos brancos encontrados em todos os tecidos, os macrófagos – parte de um grupo de células chamadas células mieloides, os guardas do sistema imunológico – são curadores. Eles são cruciais no reparo de feridas, fluindo para uma lesão para ajudar o corpo a se consertar. Eles também enfrentam invasores, devorando e digerindo qualquer coisa que pareça não pertencer ao corpo, desde células mortas até bactérias nocivas. Esse modo de ataque ajuda a nos manter saudáveis, mas também parece ser um fator em casos graves de COVID-19. Crescem as evidências de que muitas mortes por COVID são causadas por uma resposta hiperimune: macrófagos furiosos atacando não apenas o vírus, mas também nossos corpos, causando inflamação excessiva e danos ao tecido cardíaco e pulmonar .

Em um estudo publicado no Cell Reports , uma equipe de pesquisadores dos Laboratórios Nacionais de Doenças Infecciosas Emergentes da Universidade de Boston (NEIDL) e da Universidade de Princeton analisou por que isso estava acontecendo, examinando o impacto do COVID naqueles que ficam gravemente doentes – e naqueles que não. Ao estudar pulmões que parecem desviar facilmente do SARS-CoV-2 ou se recuperar rapidamente da infecção, eles encontraram um conjunto de genes que determinam se as células imunológicas montam uma defesa sólida – ou se tornam desonestas e colocam alguém em um ventilador. As descobertas podem ajudar os esforços para desenvolver novos medicamentos que melhorem o sistema imunológico para enfrentar o vírus.
 
“Se você puder entender por que a maioria das pessoas está protegida contra o COVID e como seu corpo as protege, então você poderia aproveitar esse conhecimento para desenvolver terapias e outros avanços”, diz Florian Douam, professor assistente de microbiologia da Faculdade de Medicina da BU que coletou o estudar.

Por que alguns pulmões estão protegidos contra o COVID?

Após dois anos de doença e coleta de amostras, muitos cientistas sabem sobre como o SARS-CoV-2 é transmitido e como nossos corpos reagem quando o recebemos – mas também há muita coisa que eles não entendem. Pegue os pulmões: sabemos que o COVID-19 pode deixar os pulmões cheios de líquido e inflamados, às vezes marcados pela sepse. Mas a maior parte do que se sabe sobre o COVID nos pulmões é impulsionado por amostras colhidas daqueles que morreram da doença – não daqueles que sobreviveram.

"Você só pode acessar o pulmão quando o paciente morre", diz Douam, que trabalha no NEIDL. "Você obviamente não pode pegar alguém que teve uma doença leve e dizer: 'Oh, me dê seu pulmão.' Em contraste com amostras de autópsias pulmonares de pacientes doentes, os pulmões de pacientes mais leves ou assintomáticos são muito mais difíceis de acessar. Quando você tem o pulmão doente, obtém um instantâneo da doença em estágio final."

Para contornar esse desafio, Douam e a equipe de pesquisa desenvolveram um novo modelo – um camundongo enxertado com tecido pulmonar humano e reforçado com um sistema imunológico humano derivado de células-tronco – para monitorar os diferentes estágios da infecção por SARS-CoV-2 e COVID-19. 19 doença. Douam diz que camundongos com tecido pulmonar humano, mas sem o sistema imunológico humano, não reagem bem à infecção – os tecidos pulmonares são danificados de maneira semelhante às pessoas com um caso grave da doença. Mas quando eles estudaram camundongos que também tinham um sistema imunológico humanizado, foi diferente. "Quase não víamos vírus nos pulmões", diz ele. "O pulmão estava protegido. Então fizemos a pergunta: 'Por que o pulmão está protegido?' E foi aqui que encontramos os macrófagos."

'Genes que definem a proteção'

De acordo com Devin Kenney, um Ph.D. estudante do laboratório de Douam e principal autor do artigo mais recente, uma assinatura dos pulmões que foram mais severamente impactados pelo COVID foi a falta de diversidade de macrófagos. Eles eram dominados por um macrófago pró-inflamatório – as células que geralmente respondem a vírus e bactérias – chamado M1.

"Parece que eles conduzem essa resposta hiper-inflamatória", diz Kenney, "e isso leva a um estado de doença mais grave".

Por outro lado, os sistemas imunológicos que se misturaram com mais células que normalmente ajudam no reparo de feridas – M2 ou macrófagos reguladores – se saíram melhor.

“Se você tem uma população de macrófagos mais diversificada que possui macrófagos regulatórios e inflamatórios, você pode regular de forma mais eficaz os sinais que conduzem as respostas antivirais, desligando-os quando apropriado”, diz ele. “Então, o sistema imunológico pode eliminar o vírus muito rapidamente, proteger o tecido”.

Os pesquisadores vincularam essa resposta antiviral positiva a um conjunto de 11 genes que chamaram de "genes que definem a proteção". Em casos de resistência efetiva, esses genes estavam trabalhando mais, ou o que é conhecido como superregulação.

“Agora sabemos não apenas que os macrófagos podem promover proteção no tecido pulmonar ”, diz Douam. "Também conhecemos o conjunto-chave de genes que esses macrófagos precisam expressar para proteger o pulmão".

O que eles ainda não sabem é por que algumas pessoas podem colocar uma mistura diversificada de macrófagos para funcionar enquanto outras não. Isso é um alvo para estudos futuros.

"O que estamos fazendo aqui é realmente a montante", diz Douam. “Se você puder gerar conhecimento e entender melhor os processos moleculares que impulsionam a proteção pulmonar do COVID-19, depois de obter essa imagem abrangente realmente boa do que está acontecendo, poderá começar a projetar possíveis estratégias de imunoterapia”.

E esse é o objetivo final deste trabalho. Saber que alguns genes são críticos na luta contra o COVID oferece novos alvos potenciais para medicamentos. Com novas variantes de coronavírus surgindo e se enraizando rapidamente, diz Douam, é importante que os cientistas encontrem alternativas aos medicamentos que visam o próprio vírus.

“O vírus, com o tempo, pode começar a escapar desses tipos de drogas”, diz ele. “Não é o vírus em si que o deixa gravemente doente, é uma reação exagerada do sistema imunológico”.

Encontrar medicamentos que ajudem os pacientes a ter uma resposta imune mais equilibrada pode “complementar a estratégia antiviral”.

 

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