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Sono, morte e ... o intestino?
Estudo da mosca da fruta revela o papel do intestino em causar a morte por privação do sono
Por Kevin Jiang - 05/06/2020

Domínio público

Os primeiros sinais de sono insuficiente são universalmente familiares. Há cansaço e fadiga, dificuldade de concentração, talvez irritabilidade ou até risadinhas cansadas. Muito menos pessoas experimentaram os efeitos da privação prolongada do sono, incluindo desorientação, paranóia e alucinações.

A privação total e prolongada do sono, no entanto, pode ser fatal. Embora tenha sido relatado apenas em humanos, um estudo amplamente citado em ratos, realizado por pesquisadores de Chicago em 1989, mostrou que uma total falta de sono inevitavelmente leva à morte. No entanto, apesar de décadas de estudo, uma questão central permanece sem solução: por que os animais morrem quando não dormem?

Agora, os neurocientistas da Harvard Medical School (HMS) identificaram um nexo causal inesperado entre a privação do sono e a morte prematura.

Em um estudo sobre moscas da fruta privadas de sono, publicado na Cell em 4 de junho, os pesquisadores descobriram que a morte é sempre precedida pelo acúmulo de moléculas conhecidas como espécies oxidativas reativas (ERO) no intestino.

Quando as moscas da fruta receberam compostos antioxidantes que neutralizam e eliminam as ERO do intestino, as moscas privadas de sono permaneceram ativas e tiveram uma expectativa de vida normal. Experimentos adicionais em camundongos confirmaram que os ERO se acumulam no intestino quando o sono é insuficiente.

Os resultados sugerem a possibilidade de que os animais possam realmente sobreviver sem dormir sob certas circunstâncias. Os resultados abrem novas vias de estudo para entender todas as consequências do sono insuficiente e podem, um dia, informar o desenho de abordagens para combater seus efeitos prejudiciais nos seres humanos, disseram os autores.

“Adotamos uma abordagem imparcial e procuramos em todo o corpo indicadores de danos causados ​​pela privação do sono. Ficamos surpresos ao descobrir que foi o intestino que desempenha um papel fundamental na causa da morte ”, disse a autora sênior do estudo Dragana Rogulja , professora assistente de neurobiologia no Instituto Blavatnik no HMS.

“Ainda mais surpreendente, descobrimos que a morte prematura poderia ser evitada. Todas as manhãs, todos nos reuníamos para olhar as moscas, com descrença para ser honesto. O que vimos é que toda vez que podíamos neutralizar o ROS no intestino, podíamos resgatar as moscas ”, disse Rogulja.

Os cientistas estudam o sono há muito tempo, um fenômeno que parece ser fundamental para a vida, mas que de muitas maneiras permanece misterioso. Quase todo animal conhecido dorme ou apresenta algum tipo de comportamento semelhante ao sono. Sem o suficiente, sérias consequências ocorrem. Nos seres humanos, o sono insuficiente crônico está associado a doenças cardíacas, diabetes tipo 2, câncer, obesidade, depressão e muitas outras condições.

Pesquisas anteriores mostraram que a restrição total e prolongada do sono pode levar à morte prematura em modelos animais. Os esforços para responder como a privação do sono culmina na morte se concentram principalmente no cérebro, onde o sono se origina, mas nenhum produziu resultados conclusivos.

Acumulação intestinal

Liderada pelas co-primeiras autoras do estudo, Alexandra Vaccaro e Yosef Kaplan Dor , ambas pesquisadoras em neurobiologia no HMS, a equipe realizou uma série de experimentos em moscas da fruta, que compartilham muitos genes reguladores do sono com os seres humanos, em busca de sinais de danos. causada pela privação do sono em todo o corpo. Para monitorar o sono, os pesquisadores usaram raios infravermelhos para rastrear constantemente o movimento de moscas alojadas em tubos individuais.

Eles descobriram que as moscas podem dormir com agitação física, então a equipe se voltou para métodos mais sofisticados. Eles manipulam moscas de frutas geneticamente para expressar uma proteína sensível ao calor em neurônios específicos, cuja atividade é conhecida por suprimir o sono. Quando as moscas eram alojadas a 29 graus Celsius (84 graus Fahrenheit), a proteína induzia os neurônios a permanecerem constantemente ativos, impedindo assim que as moscas dormissem.

Após 10 dias de privação de sono induzida pela temperatura, a mortalidade aumentou entre as moscas da fruta e todas morreram por volta do dia 20. As moscas controle que tinham sono normal viveram até aproximadamente 40 dias nas mesmas condições ambientais.

Como a mortalidade aumentou por volta do dia 10, os pesquisadores procuraram marcadores de danos às células naquele e nos dias anteriores. A maioria dos tecidos, inclusive no cérebro, era indistinguível entre as moscas privadas e não privadas de sono, com uma exceção notável.

“Muitos de nós são cronicamente privados de sono. Mesmo se soubermos que ficar acordado até tarde toda noite é ruim, ainda o fazemos. ... Precisamos entender a biologia de como a privação do sono danifica o corpo, para que possamos encontrar maneiras de evitar esse dano. ”

 Dragana Rogulja

As tripas das moscas privadas de sono tiveram um acúmulo dramático de ERO - moléculas altamente reativas e contendo oxigênio que em grandes quantidades podem danificar o DNA e outros componentes dentro das células, levando à morte celular. O acúmulo de ERO atingiu o pico em torno do dia 10 de privação do sono e, quando a privação foi interrompida, os níveis de ERO diminuíram.

Experiências adicionais confirmaram que a ERO se acumula no intestino apenas dos animais que sofreram perda de sono sustentada, e que o intestino é realmente a principal fonte dessa ERO aparentemente letal.

"Descobrimos que as moscas privadas de sono estavam morrendo no mesmo ritmo, todas as vezes, e quando analisamos os marcadores de danos e morte das células, o único tecido que realmente se destacou foi o intestino", disse Vaccaro. “Lembro que quando fizemos o primeiro experimento, era possível dizer imediatamente ao microscópio que havia uma diferença notável. Isso quase nunca acontece em pesquisas de laboratório. ”

A equipe também examinou se o acúmulo de ERO ocorre em outras espécies usando estimulação mecânica suave e contínua para manter os ratos acordados por até cinco dias. Comparados aos animais controle, os ratos privados de sono apresentaram níveis elevados de ERO no intestino delgado e grosso, mas não em outros órgãos, um achado consistente com as observações em moscas.

Resgate da morte

Para descobrir se as ROS no intestino desempenham um papel causal na morte induzida pela privação do sono, os pesquisadores decidiram determinar se a prevenção do acúmulo de ROS poderia prolongar a sobrevivência.

Eles testaram dezenas de compostos com propriedades antioxidantes conhecidas por neutralizar as EROs e identificaram 11 que, quando administrados como suplemento alimentar, permitiam que as moscas privadas de sono tivessem uma vida útil normal ou quase normal. Esses compostos, como melatonina, ácido lipóico e NAD, foram particularmente eficazes na remoção de ERO do intestino. Notavelmente, a suplementação não prolongou a vida útil das moscas não privadas.

O papel da remoção de ERO na prevenção da morte foi confirmado ainda por experimentos em que as moscas foram manipuladas geneticamente para superproduzir enzimas antioxidantes em seus intestinos. Essas moscas tinham expectativa de vida normal a quase normal quando privadas de sono, o que não era o caso das moscas de controle que superproduziam enzimas antioxidantes no sistema nervoso.

Os resultados demonstram que o acúmulo de ROS no intestino desempenha um papel central em causar a morte prematura por privação do sono, disseram os pesquisadores, mas alertaram que muitas perguntas permanecem sem resposta.

"Ainda não sabemos por que a perda de sono causa acúmulo de ROS no intestino e por que isso é letal", disse Kaplan Dor. “A privação do sono pode afetar diretamente o intestino, mas o gatilho também pode se originar no cérebro. Da mesma forma, a morte pode ser causada por danos no intestino ou porque altos níveis de ROS têm efeitos sistêmicos ou alguma combinação destes. ”

Sabe-se que o sono insuficiente interfere nas vias de sinalização da fome do corpo; portanto, a equipe também mediu a ingestão de alimentos com mosca da fruta para analisar se havia associações potenciais entre alimentação e morte. Eles descobriram que algumas moscas privadas de sono comiam mais ao longo do dia em comparação com controles não privados. No entanto, restringir o acesso aos alimentos não teve efeito sobre a sobrevivência, sugerindo que fatores além da ingestão de alimentos estão envolvidos.

Os pesquisadores estão agora trabalhando para identificar as vias biológicas que levam ao acúmulo de ERO no intestino e subsequentes interrupções fisiológicas.

A equipe espera que seu trabalho informe o desenvolvimento de abordagens ou terapias para compensar algumas das consequências negativas da privação do sono. Um em cada três adultos americanos fica menos do que as sete horas recomendadas de sono por noite, de acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos EUA, e o sono insuficiente é uma parte normal da vida de muitos no mundo.

“Muitos de nós são cronicamente privados de sono. Mesmo se soubermos que ficar acordado até tarde toda noite é ruim, ainda o fazemos ”, disse Rogulja. "Acreditamos que identificamos uma questão central que, quando eliminada, permite a sobrevivência sem dormir, pelo menos nas moscas da fruta".

"Precisamos entender a biologia de como a privação do sono danifica o corpo, para que possamos encontrar maneiras de evitar esse dano", disse ela.

Autores adicionais do estudo incluem Keishi Nambara, Elizabeth Pollina, Cindy Lin e Michael Greenberg .

O estudo foi financiado pela New York Stem Cell Foundation, pelo Pew Charitable Trusts e pelo National Institutes of Health (R73 NSO72030). O apoio adicional inclui uma bolsa de longo prazo da EMBO, uma bolsa da Fondation Bettencourt Schueller, uma bolsa de pós-doutorado do Edward R. e Anne G. Lefler Center, uma bolsa de pós-doutorado Alice e Joseph E. Brooks e uma bolsa da Fundação de Pesquisa em Ciências da Vida.

 

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