Com os avanços no sequenciamento do genoma, os tratamentos contra o câncer tem procurado cada vez mais alavancar a ideia de "letalidade sintanãtica", explorando defeitos genanãticos específicos do câncer para identificar alvos que são exclusivamente essenciais para a sobrevivaªncia das células cancera­genas.

A letalidade sintanãtica ocorre quando mutações não letais em diferentes genes se tornam mortais quando combinadas nas células. Em um novo artigo publicado on-line em 27 de julho de 2020 na Proceedings da Academia Nacional de Ciências ( PNAS ), pesquisadores da filial de San Diego do Instituto Ludwig de Pesquisa do Ca¢ncer e da Faculdade de Medicina da Universidade da Califórnia em San Diego relatam que inibem uma enzima chave causou a morte de células cancera­genas humanas associadas a dois tipos principais de câncer de mama e ova¡rio e, em estudos com camundongos, reduziu o crescimento do tumor .

A equipe de pesquisa, liderada pelo autor saªnior do estudo Richard D. Kolodner, Ph.D., Professor Distinto de Medicina e Medicina Celular e Molecular e membro do Instituto Ludwig de Pesquisa de Ca¢ncer em San Diego, estudou Saccharomyces cerevisiae , uma espanãcie de levedura usada na pesquisa ba¡sica, para procurar relações letais sintanãticas.

Eles se concentraram na Endonuclease Flap 1 (FEN1), uma endonuclease especa­fica da estrutura do DNA envolvida na replicação e reparo do DNA. Voltando sua atenção para as células cancera­genas, eles descobriram que, quando bloqueavam as funções do FEN1 usando um inibidor de moléculas pequenas ou a ablação genanãtica, as linhas celulares cancera­genas BRCA1 e BRCA2 mutantes eram preferencialmente mortas. Notavelmente, as células normais foram capazes de se recuperar da inibição de FEN1.

Os genes BRCA1 e BRCA2 normalmente atuam na prevenção do câncer de mama e ova¡rio, além de outros tipos de ca¢ncer, mas, quando mutados, podem causar maior probabilidade de uma pessoa desenvolver câncer de mama ou ova¡rio ou câncer em idade mais jovem. Menos de 10% das mulheres diagnosticadas com câncer de mama tem uma mutação BRCA, mas estima-se que 55 a 65% das mulheres com a mutação BRCA1 desenvolvam câncer de mama antes dos 70 anos, enquanto aproximadamente 45% das mulheres com mutação BRCA2 desenvolvam câncer de mama aos 70 anos, de acordo com a National Breast Cancer Foundation.

Da mesma forma, mulheres com mutações herdadas no BRCA tem um risco aumentado de desenvolver câncer de ova¡rio e homens com mutações herdadas no BRCA aumentam o risco de desenvolver câncer de mama e pra³stata .

O câncer de mama éo tipo mais comum de câncer nos Estados Unidos, com aproximadamente 276.000 novos casos por ano, de acordo com o Instituto Nacional do Ca¢ncer. O câncer de pra³stata éo quarto mais comum, com 191.930 novos casos e o ova¡rio éo 17º, com uma estimativa de 21.750 novos casos anualmente, de acordo com o Instituto Nacional do Ca¢ncer. Kolodner e colegas testaram a abordagem em um modelo de xenoenxerto de camundongo imunocomprometido e descobriram que a inibição da FEN1 reduzia significativamente o crescimento do tumor.

Os pesquisadores dizem que suas descobertas são significativas de duas maneiras: sublinham o valor do uso da levedura S. cerevisiae como uma ferramenta genanãtica para descobrir relações de letalidade sintanãtica e identificam os inibidores da FEN1 como um possí­vel agente terapaªutico a ser desenvolvido para o tratamento de certos tipos de câncer com vulnerabilidades direcionadas.