Quando os cientistas encontram uma protea­na potencialmente perigosa em uma canãlula, eles podem se imaginar se tornando pequenos cirurgiaµes, cortando apenas a molanãcula problema¡tica e deixando intactas as partes sauda¡veis ​​da canãlula. Enquanto ma£os ha¡beis e instrumentos afiados nunca seriam capazes de extrair uma única protea­na dasuperfÍcie de uma canãlula, uma nova ferramenta molecular poderia facilitar a cirurgia celular, de acordo com um estudo publicado na Nature em 29 de julho.

Os químicos de Stanford desenvolveram uma nova classe de moléculas que transportam protea­nas indesejadas dasuperfÍcie ou do ambiente circundante de uma canãlula para o lisossomo, o compartimento celular dedicado a  degradação de protea­nas. Essas molanãculas, chamadas quimeras direcionadas ao lisossomo, ou LYTACs, funcionam marcando seletivamente uma protea­na com um ra³tulo que sela seu destino para o descarte de lixo celular. Essa degradação seletiva poderia ajudar os pesquisadores a estudar e tratar doenças como câncer e Alzheimer, cujas causas estãoligadas a s protea­nas dasuperfÍcie.

"a‰ como um bisturi molecular", disse o principal autor Steven Banik , pa³s-doutorado no laboratório de Carolyn Bertozzi , professora de Anne T. e Robert M. Bass da Escola de Humanidades e Ciências . "Essa ferramenta permite acelerar a degradação natural de uma protea­na individual entre todas as diferentes protea­nas que estãodentro ou fora de uma canãlula."

As protea­nas são vitais para muitos processos biola³gicos, como metabolismo e comunicação intercelular, mas algumas também podem ajudar doenças como o câncer a se espalhar e evitar a regulação imune. Os manãtodos tradicionais para dificultar esses maus atores envolvem o uso de drogas que bloqueiam o local ativo da protea­na, onde outros componentes celulares podem atracar enquanto a protea­na trabalha neles, geralmente movimentando a¡tomos. Mas essa estratanãgia de bloqueio éimperfeita; a€s vezes, o bolso para encadernação émuito raso e o inibidor se espalha rapidamente. Outras vezes, a atividade de uma protea­na deriva de suas propriedades físicas, como sua rigidez, e não de qualquer sa­tio ativo; portanto, bloquear uma pequena porção de toda a protea­na éinsuficiente. Nestes casos, a drenagem da canãlula da protea­na éa única opção.

A degradação de protea­nas como estratanãgia terapaªutica tem sido especialmente popular desde o desenvolvimento de PROTACs, ou quimeras direcionadas a  protea³lise, há20 anos. Os PROTACs, que procuram e rotulam protea­nas intracelulares para degradação, obtiveram sucesso em laboratórios de pesquisa e em estudos clínicos iniciais, mas contam com um caminho de degradação inacessa­vel a aproximadamente 40% de todas as protea­nas que ficam no topo ou fora da membrana celular. . Bertozzi e Banik não aceitaram que certas protea­nas - e doenças - estivessem fora de alcance.

"Meu laboratório sempre se interessou pelo que estãoacontecendo nasuperfÍcie celular, que contanãm todas essas protea­nas importantes para a modulação imunola³gica", disse Bertozzi, que também éo co-diretor da familia Baker da Stanford ChEM-H . "Identificamos muitas protea­nas desuperfÍcie e secretadas que acreditamos estar desempenhando papanãis patogênicos no ca¢ncer, e os LYTACs podem nos ajudar a entendaª-las melhor e explora¡-las como alvos de drogas".

A chave para fazer a ferramenta funcionar éseu design bifuncional. Um lado desta molanãcula pode ser personalizado para se ligar a qualquer protea­na de interesse. Do outro lado, háuma curta sequaªncia de aminoa¡cidos, ou pepta­deo, cravejada com um açúcar chamado manose-6-fosfato.

Este açúcar serve como um ra³tulo de contabilidade para a canãlula. Quando a canãlula constra³i protea­nas que pertencem ao lisossomo, ela adere a esses açúcares para garantir que eles cheguem ao seu destino. "A manose-6-fosfato age como um ca³digo postal", disse Banik. “Esses açúcares dizem a  canãlula: 'Estou levando essa protea­na para o lisossomo. Por favor, envie-me para la¡. '”Existem receptores nasuperfÍcie celular que interagem com esse revestimento de açúcar e, quando eles agarram uma molanãcula LYTAC e a puxam para dentro da canãlula, as protea­nas marcadas são arrastadas junto com ela.

Ao anexar esse ra³tulo a s protea­nas, os LYTACs sequestram um mecanismo natural de transporte celular projetado para escoltar protea­nas lisossa´micas recanãm-sintetizadas para seu novo lar. Mas enquanto as protea­nas lisossa´micas são resistentes o suficiente para sobreviver a s enzimas degradativas encontradas no lisossomo, a maioria das protea­nas não anã, portanto as marcadas pelo manãtodo LYTAC geralmente são destrua­das.

Os pesquisadores de Stanford mostram que, nas células, eles podem atingir e degradar protea­nas importantes na doença de Alzheimer e no ca¢ncer. Segundo eles, a extremidade do LYTAC para amarração de protea­nas pode ser qualquer coisa que se ligue a uma protea­na, como um anticorpo ou um medicamento existente; portanto, no futuro, muitas outras protea­nas e doenças podera£o ser atacadas.

"Com as estratanãgias de degradação de protea­nas, vocêpode não apenas expandir o que édruggable, mas também melhorar as terapias que já existem", disse Bertozzi. “Toda canãlula tem lisossomos. Toda canãlula já tem uma maneira de degradar protea­nas. Nãoimporta qual seja seu objetivo, se vocêconseguir um LYTAC la¡, podera¡ degrada¡-lo. ”