Tecnologia Científica

Cientistas transformam células de levedura em fábricas de medicamentos
Os engenheiros de Stanford reprogramaram geneticamente a maquinaria celular da levedura para criar fábricas microscópicas que convertem açúcares e aminoácidos em drogas vegetais.
Por Tom Abate - 03/09/2020

Desde a antiguidade, culturas em quase todos os continentes descobriram que certas folhas de plantas, quando mastigadas, fermentadas ou esfregadas no corpo, podem aliviar diversas doenças, inspirar alucinações ou, em doses mais elevadas, até causar a morte. Hoje, as empresas farmacêuticas importam essas plantas antes raras de fazendas especializadas e extraem seus compostos químicos ativos para fazer drogas como a escopolamina, para aliviar o enjôo e náusea pós-operatória, e atropina, para conter a salivação associada à doença de Parkinson ou ajudar a manter a função cardíaca durante a intubação Pacientes COVID-19 e colocá-los em ventiladores.

As células de levedura estilizadas retratadas em várias folhas e pétalas de flores
são a interpretação de um artista de como os cientistas, usando as ferramentas da
biologia sintética, leveduras geneticamente modificadas para fabricar medicamentos
à base de plantas que as sociedades tradicionais descobriram na natureza.
(Crédito da imagem: Jennifer Cook-Chrysos)

Agora, os engenheiros de Stanford estão recriando esses remédios antigos de uma forma totalmente moderna, reprogramando geneticamente a maquinaria celular de uma cepa especial de levedura, transformando-os efetivamente em fábricas microscópicas que convertem açúcares e aminoácidos em drogas folclóricas, da mesma forma que A levedura de cerveja pode naturalmente converter açúcares em álcool.

“A escassez de medicamentos que estamos vendo em torno da crise COVID-19 mostra por que precisamos de maneiras novas e mais confiáveis ​​de obter esses medicamentos à base de plantas, que levam meses a anos para crescer e vêm de alguns países, onde as mudanças climáticas, desastres naturais e questões geopolíticas podem interromper o abastecimento ”, disse Christina Smolke , professora de bioengenharia e autora sênior de um artigo publicado hoje na Nature.

Prashanth Srinivasan, um aluno de pós-graduação no laboratório de Smolke e primeiro autor do artigo, realizou a reprogramação de levedura no chão de fábrica. Com a mentalidade de um engenheiro, ele considerou cada uma das organelas de levedura, ou unidades metabólicas básicas, como estações de trabalho em uma linha de montagem. Ele imaginou o núcleo como o centro de controle da fábrica, regulando o processo químico passo a passo necessário para montar os compostos medicinais. As mitocôndrias, organelas produtoras de energia, exigiam atenção especial. As células usam elétrons para enganchar ou desenganchar moléculas na linha de montagem, e Srinivasan precisava de muitos deles para fazer os produtos que desejava - uma família de compostos químicos complexos chamados alcalóides de tropano. Os humanos têm usado esses compostos há milênios para tudo, desde o alívio de dores de dente e de barriga até a realização de rituais religiosos e envenenamento de rivais.

Uma longa história de uso

A ampla utilidade medicinal dos alcalóides do tropano é um acidente da coevolução. Um produto químico que duas famílias de plantas - coca, produtores de cocaína e solanácea, que inclui meimendro e tabaco, bem como tomate e pimentão - evoluíram para se defender contra insetos e animais e se encaixaram perfeitamente em um receptor celular crítico no sistema nervoso dos mamíferos sistema. Esses receptores de acetilcolina ou ACh ajudam a converter os impulsos nervosos em ações dos músculos, glândulas e outros tecidos humanos. Quando um alcalóide tropano entra na corrente sanguínea, ele se liga a esses receptores ACh e estimula ou inibe o músculo, glândula ou tecido adjacente, resultando em efeitos diversos e generalizados.

As sociedades tradicionais não entendiam a bioquímica desses compostos, mas perceberam suas virtudes medicinais. Os andinos nativos mascavam ou preparavam chás com folhas de coca para suprimir a fome, tratar doenças gastrointestinais e para recreação. Da Europa ao norte da África e à Ásia Ocidental, vários povos preferiam os alcalóides tropano derivados da mortal beladona, ou Atropa belladonna , assim chamada por ser usada por mulheres como agente cosmético para dilatação das pupilas; os oftalmologistas modernos ainda o usam para obter o mesmo efeito durante os exames oftalmológicos. No sudeste da Ásia, os alcalóides do tropano de plantas Datura foram tomados por via oral para infecções sinusais, e os aborígenes da Austrália baseavam rituais nos efeitos alucinógenos do arbusto Duboísia, que é a principal fonte de alcalóide tropano para drogas hoje.

Engenharia metabólica

Certas plantas das famílias da beladona e da coca produzem compostos
chamados alcalóides do tropano, que podem interagir com o sistema nervoso humano
para induzir efeitos medicinais. Agora, os cientistas de Stanford programaram
geneticamente o funcionamento interno das células de levedura para criar fábricas
químicas microscópicas para produzir as drogas alcalóides tropano, hiosciamina
e escopolamina, assim como a levedura comum é usada para fabricar cerveja.

Smolke e sua equipe passaram três anos fazendo um total de 34 modificações genéticas no DNA da levedura para controlar cada etapa do processo de montagem química invisível dos alcalóides do tropano. Sua abordagem - chamada engenharia metabólica - é uma forma mais precisa de biotecnologia na qual a reprogramação genética usa ou modifica processos celulares que ocorrem naturalmente para fabricar produtos que atendam às necessidades humanas. Por exemplo, quando a levedura de cerveja produz álcool, as células expelem naturalmente o produto químico para que possamos coletá-lo e bebê-lo. A equipe de Stanford projetou cuidadosamente as organelas e membranas de sua levedura projetada para garantir que suas intrincadas moléculas de alcalóide tropano emergissem intactas da linha de montagem química para que fossem úteis para medicamentos.

Smolke, que já fez bioengenharia de leveduras para produzir uma família diferente de analgésicos à base de plantas, foi cofundador de uma startup de biotecnologia que licenciará a tecnologia de Stanford para levar as quantidades experimentais de medicamentos produzidos por essas fábricas de células para produção em escala real , que ela espera levar cerca de dois anos.

“As plantas são os melhores químicos do mundo”, disse Smolke. “Queremos recapitular suas químicas únicas e úteis em micróbios domesticados para construir moléculas complexas inspiradas no mundo natural, mas adaptadas para melhor atender às necessidades humanas.”

Este trabalho foi apoiado pelo National Institutes of Health e uma bolsa de pós-graduação de doutorado do Conselho de Pesquisa em Ciências Naturais e Engenharia do Canadá.

 

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