Todo mundo adora os Neandertais, aqueles brutos de grande cérebro que supostamente vencemos na competição e, por fim, substitua­mos usando nossas la­nguas afiadas e mentes rápidas e delicadas. Mas nosrealmente? a‰ matematicamente possí­vel que ainda possamos ser eles, e eles nós?

Da mesma forma, a impossivelmente singular Eva Mitocondrial, seu contempora¢neo cromossomo Y Ada£o e mesmo a hipa³tese "Fora da áfrica" ​​não poderiam ser simplesmente ficções convenientes que os paleogeneticistas contam uns aos outros em conferaªncias para dar suas designações de hapla³tipos amplamente arbitra¡rios e subsequentemente derivado evolutivo a¡rvores mais cranãdito?

Talvez uma das melhores maneiras de tentar responder a essa pergunta seja perguntando o que o coronava­rus tem a dizer sobre o problema. Svante Pa¤a¤bo, diretor do departamento de genanãtica do Instituto Max Planck certamente acredita que o Homo sapiens Neanderthalensis, ou apenas Homo Neanderthalensis, se vocêpreferir, estãoextinto. Pa¤a¤bo, filho da ganhadora do praªmio Noble de 1982 Sune Bergstra¶m, viveu muito bem de ossos de Neandertal, encontrando gene após gene que édistintamente "Neandertal". Em 1997, Pa¤a¤bo sequenciou com sucesso o DNA mitocondrial de um espanãcime encontrado na gruta de Feldhofer, no vale do Neander. Passando rapidamente por alguns desastres de relações públicas recentes, os alema£es conseguiram capturar o produtivo sueco e coloca¡-lo na tarefa de lidar com esses inconvenientes esqueletos de herana§a que continuavam aparecendo.

Em setembro passado, Pa¤a¤bo e seu colega Hugo Zeberg anunciaram que o principal fator de risco genanãtico para COVID-19 grave éherdado de Neandertais . (Notamos que as publicações da Nature preferem incluir h.) Em qualquer medida, esta éuma declaração ousada. A equipe descobriu que a doença COVID-19 grave estãoassociada a variantes genanãticas especa­ficas em seis genes dentro de uma regia£o de 50 mil pares de bases do cromossomo 3 que derivou diretamente de uma herana§a Neandertal. Investigações semelhantes também identificaram um hapla³tipo Neandertal protetor no cromossomo (chr) 12 que reduz o risco de COVID-9 grave e uma regia£o protetora no cromossomo 9 que estãoassociada aos grupos sangua­neos ABO.

Nãocontentes em descansar sobre os louros, Pa¤a¤bo e Zeberg acabaram de dar um pontapéinicial. A dupla relatou recentemente no servidor de pré-impressão bioRxiv que outra variante exclusivamente neandertal, desta vez na regia£o promotora do gene DPP4 em chr2q24.2, estãorealmente mexendo nos cordaµes da suscetibilidade COVID. DPP4 éuma dipeptidil peptidase extracelular amplamente expressa envolvida na função imunola³gica e no metabolismo da glicose. Acontece que o DPP4 também éo gene receptor do coronava­rus MERS. Agora estamos chegando a algum lugar.

 

Embora outros pesquisadores tenham insistido que o DPP4 não éum receptor SARS-CoV-2, pode ser difa­cil ignorar descobertas coincidentes como essa quando as opções terapaªuticas são extremamente necessa¡rias. Os inibidores de DPP4 que já são usados ​​clinicamente para tratar diabetes parecem ter efeitos em pacientes com COVID-19. Em meio a  enxurrada de pesquisas genanãticas de SARS em andamento, relatamos na segunda-feira que um punhado de variantes de genes imunologicamente associados, incluindo IFNAR2 e TYK2, também controlam os resultados de COVID. Curiosamente, este estudo também identificou o DDP9, um gene irmão do DD4 que reside em chr19p13.3, como um mediador chave de lesão pulmonar inflamata³ria. DPP9 tem uma atividade de serina protease semelhante a DPP4, mas difere por não ser ligada a  membrana.

O gene DPP4 não estãomuito longe de um centra´mero remanescente hámuito extinto encontrado nas proximidades da regia£o chr2q21.3-q22.1. Ha¡ também um tela´mero vestigial adicional sentado na banda q13. O que essas estruturas estãofazendo aqui? Se pressionado por uma resposta de uma linha para a pergunta sobre o que éque nos torna humanos, uma excelente resposta éa fusão de dois pequenos cromossomos de macaco para formar o cromossomo humano. Os neandertais tem um chr2 fundido?

Claro que sim. Na verdade, eles parecem ter a mesma versão do gene da fala, FOXP2, que Pa¤a¤bo colocou no mapa em 2002. O FOXP2 humano, que difere da versão do chimpanzéem dois lugares principais, foi notoriamente mutado na familia "KE 'de Gra£-Bretanha, onde todos tinham uma deficiência especa­fica no uso de consoantes. Nos estudos de fator de risco COVID mais recentes, Pa¤a¤bo pesquisou polimorfismos de nucleota­deo aºnico usando dados do 1000 Genomes Project e, em seguida, verificou com a COVID-19 Host Genetics Initiative para ver se Neandertal hapla³tipos para DDP4 associados a  gravidade da doena§a.

O problema com essa linha de trabalho éque não temos muitos dados de sequaªncia para nos dizer o que torna um Neandertal um Neandertal. Existem apenas alguns genomas bons disponí­veis de restos de esqueletos com ~ 120.000 anos e ~ 50.000 anos. Eles vão da Europa e do sul da Sibanãria. Esses tipos de deficiências estata­sticas deixam as pessoas normais desconfiadas quando seu scorecard 23AndMe os chama de 0,98 ou 1,67 Neandertal.

Um ponto que a epidemia de COVID agora estãolevando para casa com sucesso éque a medicina para cegos não a corta mais. Medicina cega refere-se a qualquer coisa feita na ausaªncia de dados pessoais de sequaªncia do paciente. Acima, tiramos algumas fotos baratas da paleogenanãtica e suas atribuições hista³ricas de hapla³tipos . Isso foi por um bom motivo, e temos mais algumas fotos para tirar. Quando os dados gena´micos são fornecidos em relação a uma sequaªncia de referaªncia, podem surgir problemas com frequência. Isso ocorre porque, simplesmente, não existe uma sequaªncia de referaªncia - ela também écompletamente arbitra¡ria. Atualizações e melhorias são feitas em várias sequaªncias de referaªncia de tempos em tempos, mas nenhuma sequaªncia de referaªncia verdadeira jamais seráobtida.

Em contraste com o receptor MERS DPP4, nenhuma variante do receptor ACE2 emergiu como um locus de risco para COVID-19 grave. No entanto, muitos dos outros genes associados ao processo de infecção do SARS-CoV-2 e ao ciclo de vida vieram a  luz. Por exemplo, quatro variantes (rs464397, rs469390, rs2070788 e rs383510) afetam fortemente a expressão da serina protease TMPRSS2 no tecido pulmonar. As variantes de regulação positiva de TMPRSS2 estãopresentes em frequências mais altas nas populações europeias e americanas do que nas populações asia¡ticas.

Talvez a preocupação mais imediata, agora que as vacinas estãosendo lascadas, seja a questãode quem a vacina pode ajudar e, em alguns casos, a quem pode prejudicar. A última perspectiva égeralmente enquadrada em termos do fena´meno agora bem conhecido do realce dependente de anticorpos (ADE). Enquanto para outras doenças como a dengue ou o va­rus sincicial respirata³rio, o ADE élevado muito a sanãrio, esses três palavraµes são geralmente descartados com bastante facilidade nas discussaµes sobre o COVID. No entanto, pesquisas recentes agora sugerem que ADE em COVID émuito importante.

Em particular, os pesquisadores descobriram que alguns anticorpos monoclonais anti-pico de pacientes COVID-19, particularmente aqueles contra o doma­nio N-terminal (NTD) do pico, aumentaram drasticamente a capacidade de ligação para ACE2 e, portanto, aumentaram a infectividade do SARS-CoV2 . A análise mutacional foi usada para localizar uma regia£o desuperfÍcie especa­fica do NTD. Todos os pacientes estudados tinham anticorpos contra este sa­tio de aumento da infecciosidade. Como as informações sobre as mutações da sequaªncia de pico e os fatores de risco de ADE são atualizadas muito mais rapidamente do que o tempo de desenvolvimento da vacina, éimportante que o paºblico obtenha informações sobre as vacinas de RNA atualmente oferecidas. Ou seja, quais sequaªncias de pico exatas são usadas para gerar a vacina?

Relata³rios recentes de novas proliferações de mutantes de pico levantaram outras questões. Como a variante N501Y potencialmente evasiva da vacina no doma­nio de ligação ao receptor ou as variantes de exclusão dupla de NTD mudam o jogo? Ou como a nova variante de pico D614G, que confere uma replicação mais eficiente, afeta a transmissibilidade e a patogenicidade? As respostas estãochegando rápidas e furiosas e devem ser ignoradas por nossa conta e risco.