Tecnologia Científica

Controle mitocondrial total para o último biohack anticâncer
Dependendo de qual órgão e tipo de tumor, o câncer pode ser o big bang e a morte pelo calor de nossa existência - e ambos são controlados pela energia mitocondrial.
Por John Hewitt - 05/01/2021


Crédito: Wikipedia

Na medida em que as variantes da doença mitocondrial são consideradas raras no genoma, não pense por um minuto que isso não pode acontecer com você. Na verdade, quanto mais de perto se olha os genomas mitonucleares completos de pessoas normais, mais se percebe que ninguém é realmente normal - todos somos, digamos, temporariamente assintomáticos .

Mas, com o passar do tempo, muitos assintomáticos desenvolvem as marcas da doença mitocondrial . Embora o baixo desempenho mitocondrial esteja, em última análise, por trás de muitos processos específicos de doenças, como o acúmulo de ácidos graxos não queimados na doença do fígado gorduroso ou os entulhos nos túbulos em degeneração na doença renal, o câncer é a eventualidade celular entrópica para a qual todos devemos nos preparar. Dependendo de qual órgão e tipo de tumor, o câncer pode ser o big bang e a morte pelo calor de nossa existência - e ambos são controlados pela energia mitocondrial.

Totalmente cientes dessas verdades universais, os pesquisadores há muito buscam maneiras de controlar a propagação do câncer, limitando atividades mitocondriais específicas. Em outras palavras, restringir os processos energéticos e sintéticos apenas o suficiente para bloquear a replicação exuberante e a motilidade das células cancerosas, sem eliminar nossas células normais, menos proliferativas e letárgicas. Uma maneira de fazer isso foi recentemente sugerida por pesquisadores da Universidade de Sichuan em Chengdu. Os resultados foram publicados na Advanced Science .

A ideia deles era ter como alvo um complexo de poros indescritível encontrado na membrana mitocondrial interna conhecido como MPTP, para "poro de transição de permeabilidade da membrana mitocondrial". A essa altura, todos os neuroquímicos devem se levantar, pois a sigla MPTP já vem com uma molécula chamada 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina. Este é o conhecido pró-fármaco da neurotoxina MPP +, que causa sintomas permanentes de Parkinson. Embora as identidades reais das proteínas do MPTP mitocondrial ainda não tenham sido inteiramente verificadas, foi experimentalmente descoberto que contém um poro que permite a entrada de moléculas menores que 1,5 kDa, o que corresponde a um diâmetro de ≈3 nm.

Quando poros suficientes são alternados para o estado aberto devido ao estresse celular ou outra patologia, a mitocôndria incha e a morte celular por necrose ocorre rapidamente. Se nenhum poro estiver aberto, drogas anticâncer como a doxorrubicina, que podem potencialmente conter as mitocôndrias hiperativas, não conseguem entrar. Para ganhar controle sobre o MPTP, os pesquisadores recorreram a um ingrediente mágico conhecido por afetar a permeabilidade dos poros - o alcaçuz . O verdadeiro alcaçuz, ao contrário dos substitutos das notícias falsas vendidas pela maioria das lojas de doces, contém todo o ácido glicirretínico (GA), inibidor de cortisol e desperdiçador de potássio, que seus rins podem suportar.
 
De quanto GA, exatamente, está falando? Felizmente - ou infelizmente, conforme o caso - já temos um limite superior de relatórios de toxicologia reais de sujeitos de teste de autoinscrição. Por exemplo, um homem que almoçou voluntariamente com 2 libras de doce de alcaçuz verdadeiro todos os dias, persistiu em seu hábito por três semanas antes de adoecer. Uma vez liberado enzimaticamente de seus grupos de açúcar supranumerários, o AG semelhante ao colesterol bloqueia a quebra do cortisol, fazendo com que o paciente urine imediatamente todo o potássio. O segredo é que o GA também atua por meio da cadeia respiratória para gerar peróxido de hidrogênio, que então abre os MPTPs.

A estratégia do pesquisador era dar um golpe dois em um, combinando GA e doxorrubicina em uma casca de nanopartícula, com uma combinação TPP-doxorrubicina no núcleo. TPP, ou trifenil fosfônio, é um cátion lipofílico que pode ajudar a transportar eletrostaticamente compostos através da barreira rígida do potencial negativo de membrana mitocondrial ΔΨ, normalmente oscilando entre -150 e -180 mV). O plano funcionou, e as nanopartículas inibiram com sucesso o crescimento de tumores primários de pulmão e também suprimiram suas metástases.

Ter como alvo o MPTP não é a única forma de parar o câncer. Outra pesquisa recente sugeriu que a inibição da RNA polimerase mitocondrial (POLRMT) mata várias linhas de células tumorais, mas não é citotóxica para tipos de células humanas normais, mas ativas, como hepatócitos ou células mononucleares do sangue periférico. Os pesquisadores descobriram que os ribossomos citosólicos normais não foram afetados pelo inibidor POLRMT, enquanto os mitorribossomos foram especificamente esgotados, o que é consistente com a falta de transcrição das subunidades de rRNA codificadas pelas mitocôndrias. É importante ressaltar que o inibidor não interferiu com outra RNA polimerase necessária no núcleo das células.

Esse tipo de especificidade seria bastante útil como um contrapeso às novas terapias de transplante mitocondrial agora propostas como tratamentos para várias doenças. Considerando que a preocupação seria criar novos cânceres a partir do suprimento mitocondrial extra, inibidores habilmente aplicados podem causar curto-circuito nesses riscos. Tudo isso é bastante oportuno e conveniente, porque os novos avanços de hardware na entrega de produtos por meio de terapias de substituição mitocondrial estão agora surgindo. Alguns exemplos iniciais, as chamadas nanobâminas fototérmicas e as tecnologias de ferramenta de cirurgia celular assistida por laser biofotônica (BLAST), inicialmente pareciam promissoras depois de transferirem mitocôndrias isoladas com sucesso para células de osteossarcoma. No entanto, eles eram trabalhosos e de baixo rendimento e nem sempre atendiam ao objetivo de redefinir os metabolomas celulares.

Digite o novo e aprimorado uploader mitocondrial - o
MitoPunch . Este dispositivo acionado por pressão usa pequenos êmbolos mecânicos para entregar cargas muito maiores usando matrizes maciçamente paralelas em vários tipos de células. O êmbolo deforma um reservatório de polidimetilsiloxano (PDMS) flexível contendo mitocôndrias isoladas e impulsiona através de uma membrana porosa contendo numerosos orifícios de 3 μm de diâmetro para o citoplasma da célula. O esquema seria retirar algumas células , fazer um mitopunch e colocá-las de volta em lugares estratégicos. Pode-se até imaginar refinamentos futuros do dispositivo que poderiam ser introduzidos por meio de cateteres no sistema circulatório para atingir alvos profundos no coração, pulmão, músculo ou mesmo no cérebro.

O fenômeno natural subjacente à utilidade de tais manipulações mitocondriais é a notável capacidade da rede mitocondrial de se remodelar continuamente por meio de eventos de fusão e fissão através dos quais os grânulos de RNA mitocondrial são processados ​​e trocados. Os recrutas recém-apresentados não só deveriam participar desses eventos, mas agora os cientistas podem até assisti-los. Por exemplo, pesquisadores do Laboratório de Biofísica Experimental da EPFL construíram recentemente um microscópio de super-resolução de células vivas que pode obter imagens diretas de grânulos de RNA mitocondrial recém-cunhados .

Incrivelmente, eles descobriram que o que os grânulos de RNA fizeram, toda a rede fez. Em outras palavras, eles poderiam prever quando a rede se bifurcaria ou se fundiria com base no que os grânulos de RNA estavam fazendo. Eles chegaram ao ponto de chamar a exibição coordenada de condensado de fluido. Além disso, eles podem controlar os grânulos com inibidores específicos. Embora ainda estejamos longe do controle mitocondrial total, esses desenvolvimentos sugerem uma promessa e progresso contínuos.

 

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