Na medida em que as variantes da doença mitocondrial são consideradas raras no genoma, não pense por um minuto que isso não pode acontecer com vocaª. Na verdade, quanto mais de perto se olha os genomas mitonucleares completos de pessoas normais, mais se percebe que ninguanãm érealmente normal - todos somos, digamos, temporariamente assintoma¡ticos .

Mas, com o passar do tempo, muitos assintoma¡ticos desenvolvem as marcas da doença mitocondrial . Embora o baixo desempenho mitocondrial esteja, em última análise, por trás de muitos processos específicos de doena§as, como o acaºmulo de a¡cidos graxos não queimados na doença do fígado gorduroso ou os entulhos nos taºbulos em degeneração na doença renal, o câncer éa eventualidade celular entra³pica para a qual todos devemos nos preparar. Dependendo de qual órgão e tipo de tumor, o câncer pode ser o big bang e a morte pelo calor de nossa existaªncia - e ambos são controlados pela energia mitocondrial.

Totalmente cientes dessas verdades universais, os pesquisadores hámuito buscam maneiras de controlar a propagação do ca¢ncer, limitando atividades mitocondriais especa­ficas. Em outras palavras, restringir os processos energanãticos e sintanãticos apenas o suficiente para bloquear a replicação exuberante e a motilidade das células cancerosas, sem eliminar nossas células normais, menos proliferativas e leta¡rgicas. Uma maneira de fazer isso foi recentemente sugerida por pesquisadores da Universidade de Sichuan em Chengdu. Os resultados foram publicados na Advanced Science .

A ideia deles era ter como alvo um complexo de poros indescrita­vel encontrado na membrana mitocondrial interna conhecido como MPTP, para "poro de transição de permeabilidade da membrana mitocondrial". A essa altura, todos os neuroquímicos devem se levantar, pois a sigla MPTP já vem com uma molanãcula chamada 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina. Este éo conhecido pra³-fa¡rmaco da neurotoxina MPP +, que causa sintomas permanentes de Parkinson. Embora as identidades reais das protea­nas do MPTP mitocondrial ainda não tenham sido inteiramente verificadas, foi experimentalmente descoberto que contanãm um poro que permite a entrada de moléculas menores que 1,5 kDa, o que corresponde a um dia¢metro de ≈3 nm.

Quando poros suficientes são alternados para o estado aberto devido ao estresse celular ou outra patologia, a mitoca´ndria incha e a morte celular por necrose ocorre rapidamente. Se nenhum poro estiver aberto, drogas anticâncer como a doxorrubicina, que podem potencialmente conter as mitoca´ndrias hiperativas, não conseguem entrar. Para ganhar controle sobre o MPTP, os pesquisadores recorreram a um ingrediente ma¡gico conhecido por afetar a permeabilidade dos poros - o alcaa§uz . O verdadeiro alcaa§uz, ao contra¡rio dos substitutos das nota­cias falsas vendidas pela maioria das lojas de doces, contanãm todo o a¡cido glicirreta­nico (GA), inibidor de cortisol e desperdia§ador de pota¡ssio, que seus rins podem suportar.

 

De quanto GA, exatamente, estãofalando? Felizmente - ou infelizmente, conforme o caso - já temos um limite superior de relatórios de toxicologia reais de sujeitos de teste de autoinscrição. Por exemplo, um homem que almoa§ou voluntariamente com 2 libras de doce de alcaa§uz verdadeiro todos os dias, persistiu em seu ha¡bito por três semanas antes de adoecer. Uma vez liberado enzimaticamente de seus grupos de açúcar supranumera¡rios, o AG semelhante ao colesterol bloqueia a quebra do cortisol, fazendo com que o paciente urine imediatamente todo o pota¡ssio. O segredo éque o GA também atua por meio da cadeia respirata³ria para gerar pera³xido de hidrogaªnio, que então abre os MPTPs.

A estratanãgia do pesquisador era dar um golpe dois em um, combinando GA e doxorrubicina em uma casca de nanoparta­cula, com uma combinação TPP-doxorrubicina no núcleo. TPP, ou trifenil fosfa´nio, éum ca¡tion lipofa­lico que pode ajudar a transportar eletrostaticamente compostos atravanãs da barreira ra­gida do potencial negativo de membrana mitocondrial ΔΨ, normalmente oscilando entre -150 e -180 mV). O plano funcionou, e as nanoparta­culas inibiram com sucesso o crescimento de tumores prima¡rios de pulma£o e também suprimiram suas meta¡stases.

Ter como alvo o MPTP não éa única forma de parar o ca¢ncer. Outra pesquisa recente sugeriu que a inibição da RNA polimerase mitocondrial (POLRMT) mata várias linhas de células tumorais, mas não écitota³xica para tipos de células humanas normais, mas ativas, como hepata³citos ou células mononucleares do sangue perifanãrico. Os pesquisadores descobriram que os ribossomos citosãolicos normais não foram afetados pelo inibidor POLRMT, enquanto os mitorribossomos foram especificamente esgotados, o que éconsistente com a falta de transcrição das subunidades de rRNA codificadas pelas mitoca´ndrias. a‰ importante ressaltar que o inibidor não interferiu com outra RNA polimerase necessa¡ria no núcleo das células.

Esse tipo de especificidade seria bastante útil como um contrapeso a s novas terapias de transplante mitocondrial agora propostas como tratamentos para várias doena§as. Considerando que a preocupação seria criar novos ca¢nceres a partir do suprimento mitocondrial extra, inibidores habilmente aplicados podem causar curto-circuito nesses riscos. Tudo isso ébastante oportuno e conveniente, porque os novos avanços de hardware na entrega de produtos por meio de terapias de substituição mitocondrial estãoagora surgindo. Alguns exemplos iniciais, as chamadas nanoba¢minas fototanãrmicas e as tecnologias de ferramenta de cirurgia celular assistida por laser biofota´nica (BLAST), inicialmente pareciam promissoras depois de transferirem mitoca´ndrias isoladas com sucesso para células de osteossarcoma. No entanto, eles eram trabalhosos e de baixo rendimento e nem sempre atendiam ao objetivo de redefinir os metabolomas celulares.

Digite o novo e aprimorado uploader mitocondrial - o

MitoPunch . Este dispositivo acionado por pressão usa pequenos aªmbolos meca¢nicos para entregar cargas muito maiores usando matrizes macia§amente paralelas em vários tipos de células. O aªmbolo deforma um reservata³rio de polidimetilsiloxano (PDMS) flexa­vel contendo mitoca´ndrias isoladas e impulsiona atravanãs de uma membrana porosa contendo numerosos orifa­cios de 3 μm de dia¢metro para o citoplasma da canãlula. O esquema seria retirar algumas células , fazer um mitopunch e coloca¡-las de volta em lugares estratanãgicos. Pode-se atéimaginar refinamentos futuros do dispositivo que poderiam ser introduzidos por meio de cateteres no sistema circulata³rio para atingir alvos profundos no coração, pulma£o, maºsculo ou mesmo no cérebro.

O fena´meno natural subjacente a  utilidade de tais manipulações mitocondriais éa nota¡vel capacidade da rede mitocondrial de se remodelar continuamente por meio de eventos de fusão e fissão atravanãs dos quais os gra¢nulos de RNA mitocondrial são processados ​​e trocados. Os recrutas recanãm-apresentados não são deveriam participar desses eventos, mas agora os cientistas podem atéassisti-los. Por exemplo, pesquisadores do Laborata³rio de Biofa­sica Experimental da EPFL construa­ram recentemente um microsca³pio de super-resolução de células vivas que pode obter imagens diretas de gra¢nulos de RNA mitocondrial recanãm-cunhados .

Incrivelmente, eles descobriram que o que os gra¢nulos de RNA fizeram, toda a rede fez. Em outras palavras, eles poderiam prever quando a rede se bifurcaria ou se fundiria com base no que os gra¢nulos de RNA estavam fazendo. Eles chegaram ao ponto de chamar a exibição coordenada de condensado de fluido. Além disso, eles podem controlar os gra¢nulos com inibidores específicos. Embora ainda estejamos longe do controle mitocondrial total, esses desenvolvimentos sugerem uma promessa e progresso conta­nuos.