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Como um embrião conta o tempo
Estima-se que a maioria das gestações que falham o faz nos primeiros sete dias após a fertilização, antes de o embrião se implantar no útero. Nesse período, uma complicada cascata de eventos ocorre com um tempo preciso.
Por Lori Dajose - 11/01/2021


Imagens de quatro embriões, cada um em diferentes estágios de polarização. Da esquerda para a direita, os embriões ficam progressivamente mais polarizados (indicados em vermelho). Crédito: M. Zhu

Estima-se que a maioria das gestações que falham o faz nos primeiros sete dias após a fertilização, antes de o embrião se implantar no útero. Nesse período, uma complicada cascata de eventos ocorre com um tempo preciso. Um processo particularmente importante é chamado de polarização, quando as células individuais que constituem o embrião tornam-se assimétricas. A polarização ocorre em 2,5 dias para embriões de camundongos e 3,5 dias para embriões humanos.

Assim como os músicos que tocam juntos em uma orquestra precisam tocar na hora certa - nem cedo, nem tarde - o momento da polarização é crítico para o funcionamento embrionário adequado. Estudos demonstraram que, se a polarização ocorrer muito cedo ou muito tarde, o embrião terá menos probabilidade de se desenvolver adequadamente. Obviamente, os embriões não podem olhar para um relógio para saber quando é a hora de polarizar, então como eles "sabem" quando é a hora?

Um novo estudo do laboratório da bióloga do desenvolvimento da Caltech Magdalena Zernicka-Goetz , Professora Bren de Biologia e Engenharia Biológica, descobriu os sinais que os embriões de camundongos seguem para iniciar a polarização. Compreender os mecanismos moleculares subjacentes ao desenvolvimento embrionário é fundamental para compreender como a vida começa.

"Nosso laboratório quer entender os mecanismos moleculares e celulares das duas primeiras semanas de nossas vidas que são críticos para o sucesso de nosso desenvolvimento", disse Zernicka-Goetz. "Este é o momento em que o futuro corpo é definido. Nossas novas descobertas identificam o mecanismo subjacente à primeira escolha que as células do embrião devem tomar no desenvolvimento."

Um artigo descrevendo a pesquisa foi publicado na revista Science em 11 de dezembro de 2020.

O trabalho, liderado pelo pós-doutorado da Universidade de Cambridge, Meng Zhu, identificou duas etapas importantes que são necessárias para o momento correto da polarização no embrião de camundongo.

A primeira é a ativação do genoma zigótico, ou ZGA, que representa o "despertar" inicial do DNA embrionário após ele ter se combinado a partir do espermatozóide e do óvulo, com certos genes para o desenvolvimento ligados como um computador dormente inicializando. Uma inundação de atividade molecular segue ZGA e, durante esse período, a equipe descobriu, três fatores específicos - estruturas baseadas em proteínas chamadas Tfap2c, Tead4 e RhoA - trabalham juntos para iniciar a polarização.

Esta pesquisa é a primeira a identificar as condições necessárias e suficientes que impulsionam a polarização celular. "Isso é desconhecido há muito tempo", diz Zhu. “Nosso trabalho ilustra a importante base molecular sobre o mecanismo por trás da polarização celular e abre caminho para responder a ainda mais questões sobre o desenvolvimento embrionário, como o que desencadeia a expressão dos três fatores que identificamos? O que desencadeia o ZGA, que está a montante de tudo? "

Depois que a equipe identificou os três fatores que iniciam a polarização, eles voltaram seu foco para o próprio processo de polarização. Liderada pelo segundo autor do artigo, Jake Cornwall-Scoones, que era estudante de graduação no laboratório Zernicka-Goetz em Cambridge antes da transição do laboratório para o Caltech em 2019, a equipe teve como objetivo desenvolver um modelo quantitativo do processo de polarização. Trabalhando junto com Matt Thomson da Caltech, professor assistente de biologia e engenharia biológica, Cornwall-Scoones desenvolveu um modelo quantitativo de como as proteínas se movem através do embrião para torná-lo polarizado. O modelo levou em consideração os três fatores identificados por Zhu e revelou como as mudanças nos níveis desses fatores alteraram o movimento das proteínas de polarização. O modelo correspondeu corretamente às imagens microscópicas de embriões conduzidas por Zhu.

"Tem sido tão empolgante ver o modelo de polaridade de Jake junto com os dados quantitativos de tirar o fôlego de Meng e o sistema de modelo desenvolvido pelo grupo de Magda", disse Thomson, que também é Investigador do Heritage Medical Research Institute. "Meng e Jake conseguiram ajustar os parâmetros do modelo aos dados e fazer previsões quantitativas sobre a dinâmica do processo e os modos de falha que podem ocorrer em diferentes mutantes. Este artigo é um dos primeiros casos que tenho conhecimento de onde foi possível alcançar uma compreensão verdadeiramente quantitativa de um processo crítico de desenvolvimento no embrião inicial. "

A equipe de Zernicka-Goetz está agora estudando até que ponto o mecanismo de tempo de polarização no embrião de camundongo é semelhante ao processo análogo em embriões humanos.

O artigo é intitulado "Relógio de desenvolvimento e mecanismo de polarização de novo do embrião de camundongo". Além de Zhu, Cornwall-Scoones, Thomson e Zernicka-Goetz, outros co-autores são Peizhe Wang e Jie Na da Universidade de Tsinghua na China e Charlotte Handford da Universidade de Cambridge. O financiamento foi fornecido pelo Wellcome Trust, o European Research Council, o Leverhulme Trust, Open Philanthropy, a Weston Havens Foundation, o National Institutes of Health, a David and Lucile Packard Foundation, o Heritage Medical Research Institute e o National Key R&D Program da China. Magdalena Zernicka-Goetz e Matt Thomson são membros do corpo docente afiliados ao Tianqiao e Chrissy Chen Institute for Neuroscience da Caltech .

 

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