Tecnologia Científica

Trazendo proteínas ruins de volta à dobra
Um estudo liderado pela UT Southwestern identificou um mecanismo que controla a atividade de proteínas conhecidas como chaperonas, que orientam as proteínas para se dobrarem nas formas corretas
Por UT Southwestern Medical Center - 11/02/2021


Domínio público

Um estudo liderado pela UT Southwestern identificou um mecanismo que controla a atividade de proteínas conhecidas como chaperonas, que orientam as proteínas para se dobrarem nas formas corretas. As descobertas, publicadas online hoje na Nature Communications , podem lançar luz sobre centenas de doenças degenerativas e neurodegenerativas causadas pelo dobramento incorreto de proteínas, como Alzheimer, Parkinson e Huntington, potencialmente levando a novos tratamentos para essas condições devastadoras.

Cada proteína no corpo é originalmente produzida em uma cadeia linear, com blocos de construção de aminoácidos amarrados um após o outro. Mas para cumprir seus papéis nas células, explica o líder do estudo Lukasz Joachimiak, Ph.D., professor assistente no Centro de Doenças de Alzheimer e Neurodegenerativas da UT Southwestern, essas cadeias precisam se dobrar em formas precisas. Os acompanhantes ajudam as proteínas a conseguir isso, protegendo suas porções vulneráveis ​​enquanto mudam de posição e orientando-as a adotar a forma adequada.

Cada célula possui uma variedade de chaperones que reconhecem e atuam sobre os tipos de proteínas individuais. No entanto, nem todos os acompanhantes estão ativos o tempo todo, diz Joachimiak. Mecanismos reguladores desconhecidos parecem controlar quando certos chaperones intervêm para guiar suas respectivas proteínas a dobrar e quando eles ficam de lado.

Joachimiak, também membro do Peter O'Donnell Jr. Brain Institute, e seus colegas estudaram uma família de proteínas chaperonas conhecidas como Hsp40s que funcionam em combinação com outras chaperones conhecidas como Hsp70s. Os membros dessas co-chaperonas estão envolvidos no dobramento adequado de muitas proteínas, incluindo a tau, que desempenha um papel fundamental em causar a doença de Alzheimer quando é dobrada incorretamente.

Hsp40 ligam-se a chaperonas Hsp70s através de uma porção específica sobre os Hsp40s chamado J domínio . Mas como o Hsp40s desativa essa ligação quando ela não é necessária, não está claro.

Para ajudar a responder a essa pergunta, Joachimiak e seus colegas usaram um Hsp40 específico chamado DnaJB8 como modelo. Quando os pesquisadores modificaram geneticamente essas proteínas para brilharem em verde dentro das células, eles descobriram que elas não existiam apenas como unidades individuais flutuantes - os chaperones DnaJB8 tendiam a formar agregados, sugerindo que eles tinham alguma maneira de se grudar uns nos outros. Eles mantiveram essa capacidade de aglomeração quando foram isolados em placas de Petri .

Usando modelagem de computador e guiados por experimentos bioquímicos, os pesquisadores descobriram que duas partes separadas deste chaperone foram atraídas uma para a outra através de um tipo de química chamada de interações eletrostáticas : parte do domínio J foi atraída para uma parte diferente desta proteína chamada C -domínio terminal por meio de interações carregadas. A modelagem também mostrou que o domínio J e o domínio C-terminal também se uniram em moléculas individuais.

Joachimiak e sua equipe validaram essas descobertas em proteínas DnaJB8 reais usando uma técnica chamada ressonância magnética nuclear de estado sólido. Eles também mostraram que os domínios J e C-terminais aderiram um ao outro quando foram isolados da molécula DnaJB8 completa.

Os pesquisadores suspeitaram que a interação entre esses dois domínios poderia impedir que DnaJB8 se ligasse a sua co- chaperona , uma Hsp70, impedindo-os de fazer o trabalho conjunto de guiar o enovelamento de proteínas. Com certeza, os experimentos mostraram que o domínio C-terminal de DnaJB8 competiu com um Hsp70 chamado HspA1A quando foi adicionado ao DnaJB8 em um tubo de ensaio, bloqueando HspA1A de se ligar ao domínio J quando o domínio C-terminal foi ligado em vez disso.

Joachimiak observa que algo pode dar errado neste ou em outros mecanismos reguladores que controlam a atividade das acompanhantes em doenças de dobramento incorreto de proteínas. Encontrar maneiras de controlar essa atividade por meio de produtos farmacêuticos ou outros meios pode fornecer uma nova maneira de tratar essas condições para atacar o problema em sua origem.

"Podemos ser capazes de alavancar esse mecanismo para atingir diretamente esses chaperones, ativando-os à vontade", diz Joachimiak, que também é professor assistente de bioquímica e Effie Marie Cain Scholar em Pesquisa Médica. "Nossos resultados podem ter um impacto em centenas de doenças em que as proteínas se tornam jogadores ruins por dobramento incorreto."

 

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